3D列印卵巢，恢復小鼠生育力

3D列印的卵巢對生物醫學來說有里程碑的意義（圖片來源：WIRED）

這款3D列印卵巢的特別之處在於，它在小鼠的體內非但沒有造成不良影響，還能正常工作。多隻移植入這款人工卵巢的小鼠也成功當上了媽。這項在科技網站刷屏的研究於2017年5月16日發表於Nature Communications。

關注科技的朋友們對3D 列印的概念一定不陌生。自這個概念問世以來，3D 列印技術逐漸在醫學中得到了越來越廣泛的應用。先前，美國密歇根大學（University of Michigan）的醫生們就曾3D 列印了一個支架，撐開了一名嬰兒的氣管，從而挽救了他的生命。本月，西北大學（Northwestern University）的一支團隊更是利用3D列印技術，製作出了一款里程碑式的人工卵巢，登上了諸多科技網站的主頁。

對於女性來說，卵巢是不可或缺的生殖器官。然而在某些情況下，遺傳變異、卵巢疾病、或是放療化療會給卵巢帶來不可逆轉的影響，破壞它們的功能。這不但讓許多人「成為母親」的夢想破滅，更會讓這些女性的激素分泌出現紊亂。因此，如果能利用先進的醫學技術製造出有正常功能的人工卵巢，就能極大地改善這些女性的生活質量。

這正是西北大學的著名科學家 Teresa Woodruff 教授想要做的。這名研究的共同資深作者指出，卵巢內充滿了卵泡，它們是一群還沒有發育成熟的卵子，被分泌激素的細胞包圍。而「卵巢的作用是引導這些卵泡逐漸變成熟，並每月生成卵子。」因此，如果想要製造人工卵巢，首先就要模擬好卵巢與卵泡之間相互依存的結構。

本研究的主要負責人之一Teresa Woodruff教授。圖片來源：西北大學

去年，這群研究人員利用化學試劑，移除了人類卵巢中的卵泡、血管、以及其他組織，僅留下一個由膠原組成的複雜支架。在顯微鏡下，研究人員發現，這個支架結構互相交織，組成了一個個小格。「這就好像人類的骨骼在體內支撐起我們的血肉一樣，」 Woodruff 教授說：「每一個器官都有一個細胞外的基質。它們由堅硬的材料組成，就好象是腳手架。」

如果能列印出這個支架，我們或許就能製作出卵巢的基本結構。

這裡要提一下3D 列印的原理。它就好像普通的印表機一樣，一般需要液態的「墨水」。與眾不同的是，這些「墨水」在空氣中會逐漸固化，形成堅硬的結構。對於列印生物器官來說，也同樣如此——研究人員需要找到一種具有生物相容性的材料，在液體的情況下將它列印出，並讓它們逐漸形成固體結構。這不是一件輕鬆的活。

3D 列印出的卵巢支架堪稱藝術。圖片來源：Nature Communications

一名充滿天賦的博士生解決了這個問題。她使用的是明膠（gelatin），即一種在很多動物卵巢內都很常見的天然膠原。隨後，她摸索發現，30度左右是最適合列印的溫度。如果溫度太高，打出來的結構還沒凝固，就會在重力的作用下出現下垂。如果溫度太低，明膠還沒跑到正確的位置，就會凝結成團。這些發現一舉攻破了人工卵巢3D 列印的難題。

於是，研究人員製作出了人工卵巢支架的原型——在1.5厘米見方的空間上，研究人員「織」出了多種支撐卵巢的支架，它們的密度各有不同。隨後，他們在其中放入了小鼠的卵泡，觀察它們的生長情況。實驗發現，卵泡在那些「織」得越密的結構中生長得越好，並能在體外存活長達8天。這也許是因為它們能得到更好的結構支持。

卵泡在3D列印出的支架中生長良好。圖片來源：西北大學

在體外實驗取得了理想的結果後，研究人員轉向了體內實驗。他們在3D 列印的卵巢支架上留出了一批2毫米大小的小孔，並在每個小孔中植入了一個卵泡。這樣，一個人工製造的卵巢就形成了。隨後，他們將這些人工卵巢移植入了7隻卵巢被移除的小鼠中，觀察人工卵巢在生物體中的實際表現。

在焦急的等待中，研究人員先觀察到了一個積極的現象——在小鼠體內，血管逐漸滲透進了這些3D 列印的卵巢。這對整個實驗的意義重大。血管為這些卵泡提供了氧氣與營養物質，並能將它們產生的激素通過血液循環帶到全身。這些現象也暗示著這些3D 列印的卵巢有望行使天然卵巢的功能。

果不其然！這些小鼠先是出現了排卵周期，又有3隻小鼠在交配後順利產下了後代。這些新出生的小鼠一切正常，甚至自己都當上了爹媽。研究人員觀察了好幾代小鼠的情況，結果堪稱完美。他們也因此確認人工卵巢沒有對小鼠帶來任何明顯的副作用。

這些植入3D 列印卵巢的小鼠，順利產下了後代。圖片來源：techcrunch

興奮之餘，Woodruff 教授已經將目光投向了遠方。她說，團隊的下一步計劃是在製作在豬里也能正常工作的卵巢。由於豬的器官與人的器官尺寸接近，生理周期也相似，這有望推動這項技術最終應用於人體。更關鍵的是，這項研究使用的明膠是 FDA 批准的材料，這也會加速它的開發與審批。

卵巢是一種複雜的器官，它不但與大腦通過激素相聯繫，其生理周期還會定期影響一次血管。本項研究的成功也讓科學家們攻克其他器官的3D 列印任務信心滿滿。未來，更多通過3D 列印的器官或將問世，造福那些需要進行器官移植的患者。

參考資料：

[1] A bioprosthetic ovary created using 3D printed microporous scaffolds restores ovarian function in sterilized mice

[2] Scientists 3D-printed ovaries and made mouse babies

[3] 3D-printed ovaries restore fertility in mice

[4] Scientists 3-D Print Mouse Ovaries That Actually Make Babies

論文信息

標題A bioprosthetic ovary created using 3D printed microporous scaffolds restores ovarian function in sterilized mice

期刊Nature Communications

日期May 16, 2017.

摘要Emerging additive manufacturing techniques enable investigation of the effects of pore geometry on cell behavior and function. Here, we 3D print microporous hydrogel scaffolds to test how varying pore geometry, accomplished by manipulating the advancing angle between printed layers, affects the survival of ovarian follicles. 30° and 60° scaffolds provide corners that surround follicles on multiple sides while 90° scaffolds have an open porosity that limits follicle–scaffold interaction. As the amount of scaffold interaction increases, follicle spreading is limited and survival increases. Follicle-seeded scaffolds become highly vascularized and ovarian function is fully restored when implanted in surgically sterilized mice. Moreover, pups are born through natural mating and thrive through maternal lactation. These findings present an in vivo functional ovarian implant designed with 3D printing, and indicate that scaffold pore architecture is a critical variable in additively manufactured scaffold design for functional tissue engineering.

鏈接https://www.nature.com/articles/ncomms15261

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