代謝組學揭示非小細胞肺癌的新靶點
這周給大家帶來一篇nature上的文章，通訊作者是UTSW的Ralph J. DeBerardinis。KRAS/LKB1突變在非小細胞肺癌的進行中有重要作用，而對於這類肺癌尚沒有有效的治療方法。由於LKB1蛋白的底物主要是AMPK通路中的重要激酶，而AMPK通路又是細胞中重要的代謝，尤其是能量代謝的調節通路。
因此在這裡，作者首先利用代謝組學對KL突變的細胞與正常細胞進行了比較，發現其中尿素循環相關的代謝物明顯上調。而尿素循環的限速酶，也是最上游的酶就是CPS1，它催化碳酸氫根和氨分子在兩分子ATP的作用下生成氨基甲醯磷酸。作者進一步的說明了LKB1的存在可以通過上調AMPK通路抑制CPS1的表達。於此同時，如果將CPS1敲除，就能夠選擇性的殺死癌細胞。
然而值得一提的是，這種殺死癌細胞的作用不是由於無法代謝氨帶來的氨淤積，而是由於細胞內的嘧啶/嘌呤比出現問題，導致複製叉停滯，DNA損傷，從而殺死癌細胞。這可能是由於一條非典型的通過線粒體中的氨基甲醯磷酸進行嘧啶合成的通路引起的。雖然胞質內的氨基甲醯磷酸和線粒體中的氨基甲醯磷酸通常認為處於兩個系統中，但是對於嘧啶的補充確實能夠逆轉這種癌細胞的死亡，這說明CPS1確實通過某種方式參與了KL突變細胞內嘌呤/嘧啶比的維持。本文提供了非小細胞肺癌的一個新的生物標誌物和一個潛在的藥物靶點。
文章鏈接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22359.html
文章引用：Kim J, Deberardinis RJ, CPS1 maintains pyrimidine pools and DNA synthesis in KRAS/LKB1-mutant lung cancer cells, Nature AOP
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