數據說話：生命早期的人巨細胞病毒感染

作者丨黃麗素上海交通大學醫學院附屬新華醫院兒內科

審稿丨彭志亮

團隊丨SIFIC科普團隊

當艾滋病、禽流感、SARS逐漸被人熟知的時候，人巨細胞病毒似乎還非常陌生。人巨細胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV，簡稱為CMV)，是一種在廣泛存在的病毒，不出意外的話，看這篇文章的你，我，他，都是CMV攜帶者。我國在2016曾對北京無償獻血者的CMV-IgG抗體篩查發現陽性率隨著年齡逐漸增加，18-25歲陽性率為86.49%，26-30歲為91.32%，31-35歲為94.4%。從全球來說（圖1），社會經濟水平差的國家CMV感染率更高，巴西、南美、印度等國家育齡期婦女CMV-IgG陽性率均在90%以上，歐洲和北美相對較低，60%左右。我國只有個別地區數據，因此地圖上沒有標記，但從北京近90%的數據推測全國的感染率可能更高，如果標記上去，世界地圖上將會增加一大片深色。

圖1. 全球育齡期婦女感染率（左）和先天性巨細胞病毒感染的發病率（右）

CMV屬於皰疹病毒科β皰疹病毒亞科的線性雙鏈DNA病毒，是人類皰疹病毒組中最大的一種病毒（圖2，是不是看起來很可愛？）。CMV病毒毒力不強，甚至可以說很弱，在濃度僅20%的乙醚中最多存活2小時，或紫外線照射5分鐘可被充分滅活。但CMV又很強大，任何年齡段的人都不可避免被CMV侵襲，並且一旦感染，終身攜帶。通常情況下，CMV病毒悄無聲息地潛伏在人體內，呈隱形或者亞臨床感染，一旦機體免疫系統下降，它們便開始激活，大肆複製並侵略我們的身體。

圖2. 人巨細胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV，簡稱為CMV)

那麼什麼情況下，CMV會給感染的人類帶來危害需要治療呢？這是大家關心的、同時也是人類的重大科學問題。研究發現，生命早期的CMV感染，不管是孕期的胎兒還是圍產期的新生兒，都可能帶來嚴重的後果，感染越早損傷越重。那麼，育齡期婦女的CMV血清陽性率那麼高，是不是所有的CMV感染都會使得胎兒致病呢？非也，感染的時期是非常重要因素。大致分為兩種情況：

一、懷孕前CMV血清學陽性、已有CMV-IgG保護性抗體的孕婦，在絕大多數情況下，不用擔心 ，一般對寶寶不會造成危害。但也有例外：在原基礎上感染新的CMV病毒株，即再感染；因為某種因素，潛伏的病毒重新產毒，即再燃。但是再感染和再燃僅占胎兒巨細胞病毒感染1.2%，遠低於原發性感染。

二、懷孕前CMV-IgG抗體陰性的患者，在孕期發現感染，CMV-IgM或/和CMV-IgG轉為陽性，這部分患者要高度警惕了，這是經典的胎兒原發性巨細胞感染的高危因素，在這種情況下，30-35%的可能CMV會傳染給胎兒。胎兒感染後，絕大部分無臨床癥狀，約10-15%感染並且致病，也就是可怕的先天性人巨細胞病毒感染 （cytomegalic inclusion disease，CID）。恩，那麼CID的發病率到底是多少呢？回到圖1左下角圖標中的圓點，在絕大部分發達國家，CMV發病率0.3-1%，發展中國家約1-3%。看到這裡，您可能稍稍寬慰了一些，不是很高嘛。那麼讓我們來換算一下，美國按照1%計算，每年約有40000名CID患者，其中400人死於CID ，8000名終生殘疾。中國新生兒感染率約2%，意味著每年有40萬新生兒感染（全國每年新生兒總數約為2000萬），其中約8萬感染者有不同程度的殘障，這是多麼沉重的社會負擔啊！

宮內感染或者新生兒出生後2周內存在病毒排出的感染，定義為先天性巨細胞病毒感染，即CID。那麼CID的臨床癥狀是什麼呢？按照時間的順序，CID首先表現為孕婦的流產、死胎、死產。據報道，近4%的孕早期感染胎兒可能為死胎或者死產。這個4%，可能存在嚴重的低估，因為極早期的流產（miscarriage）非常容易和不孕混淆，難以被發現和診斷。免疫組織化學和胎盤組織病毒學研究表明，胎盤的嚴重感染伴隨著絨毛炎的擴散和絨毛的壞死，導致胎盤功能障礙和和胎兒大腦缺血損傷。CMV還會影響絨毛膜促性腺激素、胎盤生乳素等的分泌，造成胎兒宮內發育遲緩、死胎、早產和死產等，孕早期感染可影響胚胎正常發育導致胎兒畸形、死胎等。

圖3. 人巨細胞病毒胎盤感染的機制

在CID活產兒中，臨床表現主要為宮內生長受限、腦積水、廣泛出血點、紫癜、頭小畸形、腦室周圍鈣化、脈絡膜視網膜炎、癲癇、肺炎、骨異常、血小板減少、中性粒細胞減少和肝脾腫大並伴有直接膽紅素與轉氨酶的升高（圖4）。由於肝功能失代償、出血、彌散性血管內凝血（DIC）或繼發細菌感染等而死亡，新生兒期死亡率10-20%，生後第一年末即1歲的嬰兒仍有10%的死亡率。而先天性HCMV感染的低出生體重兒（

母親無癥狀的隱形感染，卻給寶寶帶來致命的傷害，這是多麼令人心痛的現實，然而這卻是許多宮內感染的共同特徵，感嘆造化弄人。

圖 4. 先天性巨細胞病毒感染的臨床表現

CID是兒童出生缺陷的主要病因之一，在發展中國家尤其如此，然而並未得到足夠的重視。最近四五年，在CMV的基礎研究方面取得了很大的進展，對理解CID的發病機制、預防、診斷、治療都大有幫助。目前研究熱點集中在不同國家地區CMV病毒株的差異、孕期感染免疫反應、孕期個性化的治療方案等。2013年，Renzette繪出了最詳細的CMV進化圖， 2015年，Sijmons 在此基礎上增加了許多巨細胞病毒多樣性譜系的概要，系列研究揭示，不同CMV病毒株在毒力、細胞向性和致病性的分子決定因素上均有差異，野生型CMV的關鍵基因的變異是病毒致病性的關鍵；同時，CMV病毒株在感染後是否穩定、快速分化，很大程度上也與宿主環境密切相關。發現的幾種人特異性的、高致病性的CMV病毒株為臨床診斷治療提供了非常重要的信息。

本文的流行病學的數據，主要是讓巨細胞病毒感染的患兒媽媽知道，You are not alone，很多人和你同在，同時要非常重視這個疾病，絕對不能掉以輕心。

圖文編輯：那顏

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！