價值450萬的基因療法迎來首位病人，能否開啟商業治療新篇章？

程序員敲出一行行特殊的代碼，計算機會運行出相應的結果，某種程度上人類的身體亦是如此。人類所有的遺傳信息都寫在46條染色體上，你的發色、膚色、健康程度、甚至思維方式，在你還是一顆受精卵的時候就已經被寫好。

那麼問題來了，程序如果發生錯誤程序員可以及時修改，那人類生命的代碼呢？

長久以來，遺傳性疾病是人類無法避免又難以逾越的障礙。這段出現在生命里的錯誤像詛咒一樣與患者終生相隨，有的時候它甚至會影響到整個家族。直到上世紀60年代，DNA剪切酶和連接酶的發現讓研究者異常興奮——這也許就是重新編輯生命代碼的那雙手。

2016年5月，全球製藥巨頭葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline，GSK）的基因療法Strimvelis被歐盟批准上市，這是基因治療走向市場的又一里程碑事件。

Strimvelis是由GSK公司與義大利科學家共同研發，用於腺苷脫氨酶-重症聯合免疫缺陷症（簡稱ADA-SCID）治療，其方法是首先獲得患者自身的造血幹細胞，在體外進行擴增培養，之後利用逆轉錄病毒將正常ADA（腺苷脫氨酶）基因導入其造血幹細胞，最後將修飾後的造血幹細胞回輸到本人體內。Strimvelis並不是簡單地藥物治療，其費用更是天價——594,000歐元，合約450萬人民幣。

就在本周二，GSK的新聞發言人Anna Padula稱，他們在今年三月接收了第一名患者——在Strimvelis上市接近一年之際。

治療案例如此慘淡的首要原因自然是極其昂貴的治療費用，因此GSK公司一開始就把治療場所設置於位於米蘭的Ospedale San Raffaele——一個可以享受歐盟醫療政策的中心，這樣來自28個國家的兒童可以由母國支付昂貴的治療費用。

另一個原因不在於治療本身。由於ADA-SCID的罕見性，每年歐洲只有大約15個兒童會患病。在這種情況下，各國的科研實驗也試圖分一杯羹，更多的患者願意就近接受醫院內的臨床試驗而不是去米蘭接受商業化治療。

圖 | 美國將在 2017 或 2018 年首次上市基因治療方法

基因療法——從勝天半子到絕處逢生

基因療法，也稱基因治療（gene therapy）是利用分子生物學方法將外源正常基因通過病毒載體導入患者體內靶細胞，使之達成目的基因產物，以糾正或補償因基因缺陷或異常引起的疾病，以達到治療人類疾病的目的。

圖 | 基因療法示意圖

研究者在經過了前期數十年的動物實驗，基因療法終於在1990年得到了實質性的進展——成功治癒一名患有嚴重免疫缺陷綜合征的4歲女童。

嚴重聯合免疫缺陷綜合征（Severe Combined Immunodeficiency, SCID）是一種罕見遺傳病，是由於基因突變導致T細胞和B細胞功能障礙引起的，患者的免疫功能幾乎完全喪失，對細菌、真菌、病毒和原蟲感染均缺乏抵抗力，目前已知導致缺陷的基因突變至少有9種，患有SCID的嬰兒大多活不過兩歲。

研究者從接受治療女孩血液中提取白細胞，將正確序列插入錯誤基因中，得到修正的細胞，再將細胞注射回女孩體內。女孩被治癒了，基因治療首次在人體實驗中獲得成功，研究者非常振奮，似乎看到了生命科學的舞台上，聚光燈就要聚集在基因治療上。

圖 | 前排右一為 1990 年治癒 SCID 女孩（攝於 1992 年）

「以命相搏，勝天半子」，這大大的激勵了研究者，他們將相同的治療方法應用在其他類型的SCID患者的治療中，遺憾的是，詛咒並不是那麼容易被打破。

其他類型SCID患者在接受治療後出現了白血病，甚至部分載體病毒載入錯誤的基因組誘發了原癌基因的表達。事情在1999年到達了冰點，18歲的Gelsinger在臨床試驗後對轉錄載體產生了嚴重的免疫反應。病毒載體將功能基因過多的轉運到細胞中，引起免疫過度，最終導致了器官衰竭和腦死亡。

痛定思痛，科學家對可用的病毒載體進行了更透徹的實驗。近來年隨著腺病毒、腺相關病毒、慢病毒等的出現，基因治療又重新回到了舞台的中央。

基因療法的商業化---道阻且長

從科研到實業，註定是一條坎坷的道路，UniQure生物技術公司做了第一個吃螃蟹的人。他們的藥物Glybera早在2012年就一路綠燈在歐洲上市，但上個月他們宣布將撤下歐洲市場的Glybera。

據悉，Glybera是一種治療脂蛋白酯酶缺乏遺傳病（LPLD，又叫做家族性高乳糜微粒血症）的藥物，LPLD同樣是一種罕見的隱形遺傳病，表現為患者體內缺乏脂蛋白脂肪酶，進而使血液中的甘油三酯和乳糜微粒濃度升高。

Glybera治癒LPLD大概需要125萬歐元，因此此葯一出，就獲得「最貴藥物」的稱號。但Glybera短暫的商業生命不僅由於高昂的價格，更由於受眾少，整個歐洲只有不足200患者，接近5年的運營卻只接收了1位患者，而Glybera的失敗也同時宣告了基因療法第一次商業化的鎩羽而歸。

圖 | 首個商業化基因治療藥物：Glybera

實際上，除了周二宣布的案例，位於倫敦中心的大奧蒙德街醫院（Great Ormond Street Hospital）在ADA-SCID的治療上也有了成功的案例。英國研究者採用另外一種基因療法，成功治癒了一個患有耐藥性白血病的一歲女孩，成為免疫細胞療法治癒「不可治癒」的癌症的全球首個案例。對於美國和加拿大的患者，加州大學洛杉磯分校同樣有ADA-SCID的臨床試驗。

雖然在某些罕見疾病的治療上，基因療法取得了可觀的結果，但對於由多基因引起的常見疾病，基因療法還有很長的路要走。但至少，我們真的找到了重新編輯基因的入口，逆轉了某些本來毫無勝算的賭局。重新編寫生命信息也許就在明天，而明天我們就是詛咒的終結者。

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