老年患者血脂調整：他汀類藥物利弊如何

他汀類藥物是防治動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要藥物。由於老年人肝腎功能降低、多種疾病並存，且常聯用多種藥物，較年輕人更易發生藥物不良反應 [1]。

老年人對他汀類藥物安全性和耐受性好，僅有極少數老年患者出現肝酶異常、肌酶異常、肌病等不良反應。

臨床研究證實，隨著他汀類藥物劑量的增大，肝酶升高的發生率明顯增加，肌酶異常和肌病的發生率增加，因不良反應和肌痛中斷治療者增加。因此，應使用老年患者達標的他汀類藥物劑量，避免盲目應用大劑量他汀類藥物導致不良反應 [2]。

他汀類藥物與肝損傷

谷丙轉氨酶（ALT）和穀草轉氨酶（AST）異常是他汀類藥物最常見的不良反應。ALT 升高大於 3 倍正常上限的發生率約 0.5%?2%[3]，多發生在開始用藥後的 3 個月內，呈劑量依賴性。

他汀類相關的嚴重肝損害較少見，美國食品藥品管理局（FDA）進行的他汀類藥物與臨床嚴重肝細胞毒性的相關性危險評估數據顯示，他汀類藥物相關的嚴重肝損害報告率 ≤ 2/100 萬病人年 [4]。

老年人使用常規劑量的他汀類藥物治療時，較少發生 ALT 異常；在使用大劑量他汀類藥物時，ALT 異常的發生率增高 [2]。

他汀類藥物禁用於活動性肝病、失代償性肝硬化及急性肝衰竭、不明原因肝酶持續升高和任何原因導致血清肝酶升高超過 3 倍正常上限的患者。對於高脂血症相關的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，經生活方式治療不理想者，需使用他汀類藥物治療。

慢性肝臟疾病並非他汀類藥物使用的禁忌證。他汀類藥物與抗肝炎病毒藥物合用時可能增加不良反應，應選擇不經肝臟細胞色素 P450 酶（CYP）3A4 代謝的他汀類藥物 [5]。

他汀類藥物與肌損害

他汀類藥物相關的肌損害可表現為：肌痛或乏力，不伴肌酸激酶（CK）增高；肌炎、肌痛或乏力等肌肉癥狀伴 CK 增高；橫紋肌溶解，有肌痛或乏力等肌肉癥狀並伴有 CK 顯著增高（正常上限 10 倍）、血肌酐升高，常伴有尿色變深及肌紅蛋白尿，可引起急性腎衰竭 [2]。

老年、瘦弱女性、肝腎功能異常、多種疾病並存、多種藥物合用、圍術期患者容易發生他汀類藥物相關的肌病 [6]。

部分患者服藥後發生肌酶升高，雖無肌肉癥狀，也應考慮他汀類藥物的不良反應，但是同時還應除外其他原因所致的肌酶升高，如創傷、劇烈運動、甲狀腺疾病、感染、原發性肌病等。由於老年人的肌無力、肌痛也可見於老年性骨關節病和肌肉疾病，需要根據肌酶和肌肉癥狀的變化特點進行鑒別診斷。

他汀類藥物與慢性腎臟疾病

美國 FDA 及新葯申請局（NDAs）的數據表明，他汀類藥物無明顯的腎毒性，不會導致慢性腎臟疾病（CKD）。由於腎功能不全患者容易發生他汀類藥物相關的不良反應，因此對於腎功能受損推薦使用目前臨床試驗已經證實安全有效的劑量，並監測腎功能、肝酶、肌酶的變化 [2]。

老年人的腎功能隨年齡增長而減退。由於老年人肌酐合成減少，可能使部分腎功能不全的老年患者血肌酐水平在檢測的正常範圍內，而誤導臨床醫生認為患者腎功能正常。

因此，老年人使用他汀類藥物應同時認真評估腎功能，關注腎功能變化，及時調整藥物劑量和種類。

他汀類藥物與腫瘤

老年人是惡性腫瘤的高發人群，他汀類藥物應用與腫瘤的關係備受關注。近年研究發現他汀類藥物與腫瘤發生無明確相關性，甚至有研究認為他汀類藥物可延緩腫瘤進展 [1]。

總體來說，他汀類藥物與腫瘤進展或延緩的相關性證據均不夠充分，有待進一步研究。幾項隊列研究顯示，膽固醇水平低是將來發生腫瘤的危險標誌物 [8]。因此，老年人應用他汀類藥物治療過程中如發現膽固醇水平下降過低，需警惕腫瘤的潛在風險。

他汀類藥物與新發糖尿病

他汀類藥物增加新發糖尿病風險並可升高血糖，糖耐量異常者更容易發生他汀類相關的糖尿病，老年患者尤其明顯 [2]。他汀類治療使 ASCVD 患者明顯獲益，而新增糖尿病的風險遠低於其心血管獲益。

對代謝綜合征尤其是進行強化他汀類治療者應密切隨訪，及時發現他汀類藥物導致的糖尿病。如果在他汀類治療過程中確診糖尿病，強調減輕體重，必要時服用降糖葯。

他汀類藥物與認知功能

老年患者的認知功能障礙給家庭、社會帶來負擔。美國 FDA 在 2012 年對他汀類藥物可引起認知功能障礙提出了警示。

美國國家脂質協會（NLA）認為應用他汀類藥物治療心血管疾病的獲益遠超過認知功能障礙的不良反應 [7]。如患者在他汀類藥物治療過程中出現神經系統癥狀，應評估是否為他汀類藥物的不良反應，必要時停葯觀察。

他汀類藥物相互作用

辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀經肝臟 CYP3A4 代謝；氟伐他汀主要經 CYP209 代謝；瑞舒伐他汀 90% 以原形排泄，約 10% 經 CYP2C9 代謝。普伐他汀、匹伐他汀不通過 CYP3A4 代謝 [2]。

經 CYP3A4 代謝的他汀類藥物，與 CYP3A4 抑制劑聯合應用時可增加不良反應發生的風險，甚至增加橫紋肌溶解等嚴重不良反應的風險 [9]。

與他汀類藥物合用導致不良反應增加的 CYP3A4 抑制劑有：大環內酯類抗生素（如紅霉素類、克拉黴素）、吡咯類抗真菌葯（如萘法唑酮、伊曲康唑）、利福平、貝特類（尤其是吉非貝齊）、環孢素、他莫昔芬、胺碘酮、華法林、硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、卡維地洛、西咪替丁、質子泵抑制劑、HIV 蛋白酶抑制劑等。

此外，大量飲用西柚汁、酗酒等也增加發生肌病的風險。環孢素、膽汁酸鹽、硫酸鹽、甲狀腺素、甲氨蝶呤等影響有機陰離子轉運多肽 2（OATP2）介導的匹伐他汀轉運，應避免與匹伐他汀合用。

同時使用通過 CYP3A4 代謝的藥物，特別是使用大劑量他汀類藥物時應格外關注藥物相互作用導致的不良反應。老年人常合并多種疾病並聯合多種藥物治療，需注意藥物相互作用的影響，密切監測藥物不良反應。

特別感謝本文審稿專家：江蘇大學附屬武進醫院蔡高軍副主任醫師

參考文獻

[1] 陳亞紅, 劉梅林. 老年人使用他汀類藥物的安全性 [J]. 中國醫學前沿雜誌（電子版）, 2015, 7(5)：7-11.

[2] 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識組. 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識 [J]. 中華內科雜誌, 2015, 54(05): 467-477.

[3] Tomaszewski M, St?pień KM, Tomaszewska J, et al. Statin induced myopathies [J]. Pharmacol Rep, 2011, 63(4):859-866.

[4] Bays H, Cohen DE, Chalasani N, et al. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update[J]. J Clin Lipidol, 2014, 8(3 Suppl):S47-S57.

[5] 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識組. 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識 [J]. 中華內科雜誌, 2010, 49(6)：535-542．

[6] Bhardwaj S, Selvarajah S, Schneider EB. Muscular effects of statins in the elderly female: a review [J]. Clin Interv Aging, 2013, 8:47-59.

[7] Rojas-Fernandez CH, Goldstein LB, Levey AI, et al. An assessment by the Statin Cognitive Safety Task Force: 2014 update [J]. J Clin Lipidol, 2014, 8(3 Suppl): S5-S16.

[8] Ravnskov U, Mc Cully KS, Rosch PJ. The statin-low cholesterol-cancer conundrum [J]. QJM, 2012, 105(4):383-388.

[9] Kelick KA, Bottorff M, Toth PP. A clinician s guide to statin drug-drug interactions [J]. J Clin Lipidol, 2014, 8(3 Suppl): S30-S46 .

編輯：任楊源

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！