人類遺傳資源研究結果告知的難題與對策

知識 05-09

人類遺傳資源研究結果告知的難題與對策

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人類遺傳資源研究結果告知的難題與對策

金玉其質

妙藥良研

摘要：

倫理審查中涉及人類遺傳資源研究的項目，是否告知受試者研究結果是當前倫理審查關注的熱點之一。人類遺傳資源研究中意外檢測結果的發生率高但其臨床意義不大。通過對研究結果告知難題的正反兩方面分析論證，認為基於研究者的專業責任、受試者的知情選擇權等考慮，研究者默認選擇將研究結果告知給有完全行為能力的受試者，在研究團隊中需要有醫學專業人士綜合考慮多方面因素，提供諮詢服務。

7123字 | 10分鐘閱讀

關鍵詞：人類遺傳資源研究，研究結果，告知，倫理審查

倫理審查中，如果涉及人類遺傳資源檢測結果顯示受試者攜帶致病基因或染色體異常，是否將結果告知家庭其他成員往往難以抉擇。因為基因本身的特殊性，血緣關係較近的家庭成員有非常高的概率也會攜帶同樣的致病基因或異常染色體，如果不告知他們，可能會耽誤疾病的治療; 如果告知他們，則會帶來沉重的心理負擔，甚至埋怨祖輩攜帶者，影響家庭關係。是否告知基於人群的遺傳學研究結果己經是國際上討論頗多的話題。美國國家生命倫理學顧問委員會建議在特殊情況下才將研究結果告知受試者，並且僅僅發生於滿足以下所有條件時:發現在科學上有效並得到證實，發現對受試者的健康問題有重大的含義，改善或者治療這些問題的行動干預已經可得。在藥物臨床試驗倫理審查中，倫理委員會更多地關注受試者的潛在風險與獲益，而隱私保護、相關研究結果告知、具體研究內容的知情同意則並非倫理審查的重點。但近年來開始關注是否將涉及人類遺傳資源研究的結果告知受試者。

1、人類遺傳資源研究中研究結果的含義與特點

涉及人類遺傳資源研究中的研究結果是指藉助特定技術、儀器或設備，研究者獲得的超出研究目標以外的與健康相關的信息、圖像或數據。研究結果經常存在於大規模基因測序、生物樣本檢測、成像技術的研發與應用、新葯研製中。例如，遺傳篩查中發現子女非親生，兒科新一代基因組測序研究中研究結果發現許多外顯子或基因組與疾病可能有關。依據醫學專業人員預見能力高低，研究結果可分為可預料的和不可預料的。假定研究者正在藉助人類遺傳資源研究大腦特定部位的認知功能，但卻發現受試者的無癥狀腦梗死、原發性腫瘤，研究者依據臨床經驗可預判到這種情況可能會出現，這就是可預料的研究結果。假定基因檢測過程中發現有一些變異目前無法知曉其與疾病的關係，研究者無法預料到這些遺傳變異將來與健康相關，這就是專業人員依據已有知識和能力無法預料的發現。隨著專業研究團體對不可預料研究結果認識的加深，不可預料的研究結果可以轉變為可預料的研究結果。研究結果的不正當解讀和使用會帶來潛在的身心傷害和隱私泄露。關於告知受試者個人的遺傳研究結果存在大量的爭論。主要觀點為應該提供所有的個人研究結果和一般不應該提供這些結果。

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2、不支持告知研究結果的理由

倫理原則常常被引用為反對提供這些結果的基本原理。尊重原則，通常被用在知情同意的要求中，要求受試者在了解充分的信息後自願地進入研究。關於有利原則，因為所有的研究必須滿足有利的要求，而不管是否它將告知個人的研究結果，有利原則不為研究者提供結果辯護。對於互惠，有很多承認受試者對研究的貢獻的方式。正如擔心報酬對實踐形成不恰當的誘惑一樣，提供遺傳信息可能促使人們進入他們本不會參加的研究。此外，那些反對常規提供個人結果的人認為，任何對參與研究的補償都應該對所有受試者可得，而且不取決於研究成功地回答了研究問題，也不取決於個人與研究發現的關係(比如擁有一個遺傳特徵或者不擁有) 。而且，收益不應該是不確定的科學價值或者個人價值，出於公平，它應該是對所有人已經確立的並且相對一致的價值。

2.1 研究結果有效性的不確定

研究發現的效度指的是研究發現支持預期結論的程度，即研究的真實性和準確性程度。它與研究的目標密切相關，一項研究所得結果必須符合其目標才是有效的，因而效度也就是達到目標的程度。效度是相對的，僅針對特定目標而言，因此只有程度上的差別。比如，當懷疑某個基因型和臨床疾病之間的聯繫時，臨床效度開始呈現，當這種聯繫被很多文章所支持時，它就得到加強。臨床效用: 當一個結果經過分析有效並且能夠用於改善受試者的健康，那麼它就在臨床上是有用的。臨床效用的判斷取決於平衡臨床收益和風險的經驗數據，這個收益和風險是與知道一個特殊的遺傳結果相關的。臨床上有用的結果應該提供給研究受試者。臨床效用的評估基於3個考慮結果和臨床疾病之間的關係，臨床上有效的結果的可能性以及該結果對個人的價值。這3個考慮，應該作為決定揭示時評估的基準。它們一起提供一個臨床效用的評估。

就結果本身的性質而言，在一個單一的研究中找到遺傳特徵和表現型之間在統計學上重要的關係並不一定蘊含一個因果關係。如果研究者在不恰當的情況下在個人層面反饋遺傳信息，這將是災難性的。因此，潛在的、由於傳達無確實根據的、且可能誤導的信息所產生的潛在傷害可能很容易超過任何收益。

研究結果的有效性難以衡量。首先，當前的人類遺傳資源研究具有缺陷，例如基因測序技術的準確性有待提高。其次，研究結果存在假陽性結果和假陰性結果。假陽性結果一方面會對受試者產生不必要的損失(時間和金錢) ，也會對其心理、情緒造成影響。假陰性結果會讓受試者盲目自信。實際上，研究過程中人類遺傳資源研究結果的臨床意義無法和臨床人類遺傳資源研究結果相比較，研究結果難以準確判斷受試者的健康狀態。

人類遺傳資源研究技術上的局限性可通過手段改進來克服，並不應該將其作為反對研究結果告知的理由。試驗對象的依從性既可以在研究設計階段使用相應方式提高，也可以在數據分析階段使用相應的分析方式來排除依從性差的對象。並且通過目前的知識，研究結果的結果能被有效解釋的程度。

假陽性的風險大多是由於研究過程中開展的檢測其診斷質量有限。使用T2加權圖像，放射特徵可以更加明顯，可以減少假陽性的比例，進行第二次複合多項的檢測。在告知研究結果後，受試者尋求進一步的臨床檢測來降低假陽性風險。假陰性風險則可以通過在知情同意過程中的準確告知檢測的診斷水平進行預防。

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2.2 誘發治療性誤解

根據貝爾蒙報告，臨床實踐指僅為了增強各個受試者的幸福而設計的干預，但是「研究」是為了發展或者促進可普遍化的知識而設計的活動。因此，當醫師在法律和道德上有義務按照受試者的最大利益行動候，研究者有義務開展好的、有潛能使人群受益的科學。開展好的科學包括保護受試者，這依次包括清楚地告訴受試者他們正被要求參與研究，並且在大多數情況下，他們不應該期望有個人收益。研究者也必須避免混淆或者合并他們與治療醫師的角色。實現這些義務使受試者對治療的誤解最小化是有必要的。這種誤解就是錯誤地把研究當作為了有利於他們而設計的治療。

在人類遺傳資源研究結果的告知中，治療性誤解指的是受試者將人類遺傳資源研究過程中的研究結果作為臨床檢測中的結果，認為研究者有義務對研究結果進行進一步的檢測、診斷、治療。有研究者認為，告知研究結果會使得受試者產生治療性誤解，沒有理解研究的目的，獲得可普遍化的知識與人類的發展，錯誤地理解為臨床醫療的目的，受試者受益的最大化，期望通過研究者對人類遺傳資源研究結果的管理獲得治療性受益。

治療性誤解在人類遺傳資源研究開展的第一步就可以良好的避免。治療性誤解的一個主要來源是知情同意書中的不確定語言。例如「有研究結果會立即告知」，受試者會將其認為是研究者努力發現已經存在的異常; 「不是對大腦進行全面的臨床核磁共振 ( MRI) 檢測」，受試者會認為研究者將提供非全面的但仍然是臨床大腦掃描。研究者在進行知情同意的過程中，通過書面或者口頭的方式花更多的時間，準確地告知受試者: 該研究基於尊重人、受益最大化的原則將告知研究結果的產生，但不會提供進一步的檢測、診斷、治療，受試者可去醫院診療，但前提是研究結果的處理有可行、可及的干預方式。對於沒有醫療保險的貧困人群，研究者基於社會互助的原則提供力所能及的援助。

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2.3 研究資源的合理分配問題

對研究結果進行臨床評估會佔據科學研究的經費。由於大部分人類遺傳資源研究的團隊成員不是專業的臨床醫師。為了能將研究結果告知給受試者，研究團隊需要投入資金購置研究結果進行臨床評估所需的設備，聘請相應的專業人士和管理人員。科學研究的經費是有限的，將有限的科學經費用於研究結果的告知，會影響科學研究的順利進行。

儘管研究結果的告知會產生額外費用，但在科研資金分配過程中需要考慮到對於研究結果的處理，及對於科研的影響程度。人類遺傳資源研究的數據一般不是發現疾病的最佳數據，主動告知讓受試者尋求進一步診治可減少研究者遭遇醫患糾紛的風險。另外，對研究結果進行臨床評估，基因測序技術的進步，每次基因測序所產生的費用將會降低。由於基因測序成本的逐漸降低，有必要思考科研經費在科研試驗和受試者保護之間的平衡。

3、支持告知研究結果的理由

受試者應該有機會決定他們想知道的關於他們的研究信息，而不是使研究者守護研究信息。他們認為尊重受試者要求研究者滿足幾乎很多情況下的個人結果的要求，並且應該由研究者為不告知作辯護。提供個人結果有時候被看作是互惠的，證明對受試者自願參與研究的感謝。有些人表明一個更緊密的研究者-受試者的關係產生了一個更強的互惠要求。因此，如果不告知研究結果，那麼就減少了研究結果的交流，反過來就削弱了研究者-受試者之間的關係。

批准告知有很多困難。個人可能僅僅想知道他們源於研究的信息，尤其是當僅僅闡明他們在未來不確定的時間裡可能患某種特殊疾病的傾向時。事實上向他們提供這些信息可能被看作是違反了他們不知道的權利。告知這些信息可能在工作和保險方面對研究受試者有潛在的不利後果。考慮到可能暴露關於個人家庭的信息，反饋信息的義務在什麼程度上可能會不僅影響個人而且影響其他家庭成員?

儘管有這些困難，一些研究者和醫師還是會支持信息的反饋，因為它的確能闡明一些真正的健康危險。英國生物信息庫在它的倫理學和管理框架中已經用了以下方式，原則上在以下3個階段的任意階段將提供參加者一些測量或者觀察結果最初的評估訪問( 如血壓或者意外發現) ，樣本被儲存前的最初階段 ( 如白細胞計數) ，及最後研究產生的結果( 如遺傳或者生化研究) 。

3.1 研究者肩負專業責任

有學者認為，人類遺傳資源研究者確實有義務告知受試者健康相關的發現，義務基於以下3個來源：

如果研究者是醫師，這個義務來源於醫師的專業責任；

來源於普遍受益的原則，獨立於任何專業上或其他方面的義務，僅由於研究者作為社會生活中的人員，有義務做出符合道德要求的行為；

來源於專業責任或是研究者、受試者之間關係的專業責任。

第1種義務適用於醫患之間的信託關係，對於其延伸至醫學研究領域有待討論。第2種義務基於個體美德如行善或做好事，研究者沒有必要強制履行義務，並不適用於研究結果的告知問題。第3種義務相比於前兩種，更適用於目前情境。人類遺傳資源研究者應該依據專業責任，對研究結果進行臨床評估，將結果告知受試者。

通常被引用的基本原則是有利原則。這個原則認為以道德的方式對待人不僅要尊重他們的決定並保護他們免受傷害，而且要努力確保他們的幸福。支持提供個人結果的人提到了對個人和整個社會的潛在利益。對於受試者，研究結果對他們的臨床醫療、生活質量、生殖決定及生活計劃都可能有影響。除了任何直接的健康含義，結果可能也有個人意義，比如遺傳結果可能與家庭世系( 比如非父子關係) ，種族或者文化身份( 比如部落從屬關係) 及個人身份( 如行為特徵) 有分歧。換而言之，研究結果的價值不僅取決於它的臨床解釋，也取決於受試者給它的意義。從社會的角度看，提供研究結果可能確認受試者在研究中的關鍵作用，提升研究對理解疾病和治療的貢獻，並改善對生物醫學研究的信任和投資。

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3.2 受試者擁有知情選擇權

贊成反饋個人結果最常引用的倫理學基本原則是尊重。這個原則要求把有行為能力的人當作自主的主體對待，並且考慮他們的觀點和選擇。尊重人這個原則支持提供個人結果這個義務是因為：

一些研究表明受試者想接收這些結果；

反饋結果是一種認可受試者對研究過程的貢獻的方式；

研究結果，尤其是遺傳結果構成了個人的重要信息；

當受試者選擇自己決定研究結果時，他們的自我決定得到了增強。

受試者對於研究結果有知情權。雖然不可預料的研究結果需要考慮到個體生物學的不同、社會經濟條件的差異，風險-受益比難以評估; 不同的研究方案設計、技術使用者，不可預估研究結果發生的可能性。即便如此，有研究表明無論在臨床和非臨床情境下，接近九成的受試者希望獲得研究結果。97%研究受試者稱應該被告知有意義的不正常發現。對於研究中發現的與樣本捐獻者健康相關信息的告知方面，49.37%的醫務人員認為，當應告知樣本捐獻者或者家屬，31.90%的人認為應告知樣本捐獻者的醫師，5.06%認為應告知工作單位，剩餘13.67%則認為可以不告知任何人。《赫爾辛基宣言》規定了涉及有知情同意能力受試者的醫學研究，每位潛在受試者必須被充分告知：研究目的、方法、資金來源、任何可能的利益衝突、預期的獲益和風險、可能造成的不適、試驗後的安排等。

人類遺傳資源研究開始前，受試者明確拒絕獲知研究結果，研究者經過其臨床判斷和倫理委員會的建議，認為受試者決定符合其最大受益後，可以不告知研究結果。如一位接受多輪放療的90歲老人，與其醫師討論後，告知醫師無論有任何意外的腫物、癌細胞，都不希望獲得研究結果。醫師考慮到其身體情況，充分尊重了他的意見。依據受試者的個體健康和個體價值進行判斷，是下一步研究的重點。

決定告知或者不告知研究結果應該建立在仔細地權衡受試者接收相關信息的潛在利益和可能的不利，考慮貫徹這種決定的可行性上。基本上，當信息關係到一個嚴重的健康問題以及個人健康收益可能是肯定的，那麼應該給予個人反饋。但是應該有關於在特殊情況下( 可能有一種嚴重的疾病，並且干預是可能的) 提供信息的政策。有效地運行生物信息庫，制定清楚地關於反饋範圍的指南是必要的。

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4、告知的策略

在人類遺傳資源研究前，可用選擇退出的方式(Opt-out) ，默認研究結果出現時告知受試者，但應該事先採取方案做到尊重那些選擇不獲得研究結果者的意願。研究者可以選擇排除那些拒絕獲得臨床上有意義的、操作性強、挽救生命的研究結果的受試者。如果接受這些受試者，萬一發現與受試者性命相關的研究結果，但受試者預先又不希望獲得任何研究結果，進行研究結果臨床評估的專業人士應該基於專業判斷結合倫理委員會的建議，決定是否將研究結果告知受試者，這時不宜採用選擇退出。研究者有責任本著「求真」精神，追求合理期望的研究結果，也有責任告知並解釋研究結果的內容，並給予相應的建議和措施。研究者需要負責任的權衡，達到受試者個體利益與社會利益的共贏。涉及人類遺傳資源的研究中，研究結果發生率很高，這種風險和受益的平衡時常出現。依據研究結果分析有效性、有效干預可及性、對健康的意義、個體價值，制定相應的倫理規範。

如果人類遺傳資源研究是在醫院進行，研究者需要評估研究結果。如果研究在特定的獨立研究機構進行，研究者需要聘請專業醫師對研究結果進行臨床評估。人類遺傳資源研究結果的臨床評估必須由相應的專業人士做出，但研究結果的告知義務應該由研究者履行，基於其對受試者的專業責任，這是基於互惠原則。由於研究者可能並非專業人士，為了能夠更好地使受試者獲益，建議由熟悉醫學的專業人士提供諮詢服務。如果受試者是有完全行為能力者，研究者需要將研究結果告知給受試者本人。對於無行為能力者，如兒童、認知障礙受試者，將研究結果告知給其法定代理人。研究者在告知過程中，要注意受試者研究結果的保密，不可將研究結果告知給無關人士。

目前大部分人類遺傳資源研究的研究結果都是不可預料的，使不可預料的研究結果轉變為可預料的研究結果需要更多的實證研究，並且對於研究結果的臨床意義、有效干預可及性、治療費用等方面的評估也需要實證研究的數據支持。研究者可收集資料，建立資料庫，監測信息，逐漸掌握其規律性，並制定相應的倫理規範，為受試者提供良好的告知服務。由上所述，指導告知和不告知決定的基本因素取決於健康風險的性質和大小、研究發現的效度、受試者的臨床效用、反饋的可行性和研究的誠信。

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5、討論

招募時，作為知情同意過程的一部分並在生物信息庫的反饋政策框架之內，應該詢問受試者他們對研究結果反饋的個人偏好，應該儘可能地把受試者包含在界定這種告知的決定之中。任何政策都應該允許受試者表達並尊重他們不知道任何結果的權利。

決定告知或者不告知研究結果應該建立在仔細地權衡受試者接收相關信息的潛在利益和可能的不利，考慮貫徹這種決定的可行性。基本上，當信息關係到一個嚴重的健康問題以及個人健康收益，那麼應該給與個人反饋。對於受試者本人的結果，如果在臨床醫學上有重要意義，那麼應該盡一切努力去告知。如果發現被告知的潛在利益有限或者不確定時，應該僅僅通知受試者有關信息的可得性; 在其他情況下，不應該有個人反饋。

當確認了近親在所建議的一些遺傳病上的利益，那麼如果有必要，聯繫他們就是受試者的責任。生物信息庫的責任限於通知受試者嚴重的家族風險；如果在受試者死後，對於一些親人來說，發現具有高度的臨床意義，那麼應該做出合理的努力去聯繫並通知他們。研究結果應該以由申辦者指定的方式和人來告知；當有必要時，應該為研究結果的告知提供恰當的增補性信息和諮詢；生物信息庫應該試圖預料在未來由於技術發展可能產生的告知問題，特別是如果可能產生的新信息不包括在受試者的知情同意中；萬一不確定，建議給或不給研究結果的個人反饋的決定事先應該提交給倫理委員會。

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