重新制訂再生醫學規則手冊

● 成人幹細胞已經成為輿論的焦點，臨床醫生、科學家和倫理學家們對是否應該加速成人幹細胞的臨床轉化各執一詞。

保羅?俄福勒（Paul Knoepfler）開設博客時，電子郵件像洪水一般淹沒了他的郵箱。2010年，他的博客是少數幾個致力於幹細胞科學傳播的科普網站之一，許多人來到這裡尋求問題的答案。

俄福勒是加利福尼亞大學的一位生物學家，雖然他對幹細胞領域非常精通，還是被讀者的提問給嚇到了。「他們並不是詢問幹細胞試驗的事情，」他回憶道，「他們諮詢的幾乎都是幹細胞臨床的問題。」他意識到人們極度渴望了解幹細胞服務機構的相關信息，並希望藉助這些機構解決一些醫學問題，包括治療許多到目前為止還沒有研究表明幹細胞有確切療效的疾病，比如自閉症類群和帕金森病等等。細胞治療剛剛興起的時候，許多地下交易主要集中在亞洲、拉丁美洲、東歐和加勒比海地區，這些地區超出了美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥物委員會的監管範圍。

如今，美國的幹細胞市場蓬勃發展。與此同時，FDA還在與幹細胞的市場化做鬥爭。在近期的一份報告中，俄福勒和另外一位來自明尼蘇達州明尼阿波市一所大學的生物倫理學家利?特納（Leigh Turner）測算出美國有351家企業的570家臨床機構為美容、矯形、神經學以及其他領域提供幹細胞服務。FDA在幹細胞臨床轉化的道路上實施了強有力的干預措施，為藥物和設備的准入設置了統一的嚴格標準，但這似乎沒有減緩幹細胞臨床應用產業的迅速發展。與此同時，一些醫生和患者認為，幹細胞臨床應用的准入標準過於苛刻，這既會阻礙醫學的進步，也會影響到內科醫生在適當的時機為患者採取細胞治療的權利。

問題日益凸顯。現有規則的批評者挑戰了對幹細胞治療持保守態度的政府並尋求通過立法來解決他們的訴求，而現有制度的維護者則靜觀其變。「幹細胞治療領域有一個完全空白的區域，這個空白在於無法明確界定細胞治療行為是否是一個醫療行為。」休斯敦德克薩斯健康科學中心再生醫學部門的一位兒外科醫生查爾斯?考克斯（Charles Cox）說道，「這就是爭論產生的原因。」

從成人取材

現有爭論的焦點在於成體幹細胞的來源（包括成人和胚胎），人們可以通過一些小的手術過程收集幹細胞並將其用於細胞移植。間充質幹細胞（MSCs）可以從病人的骨髓及脂肪組織獲取或者從捐獻者的組織，包括胎盤和臍帶獲取。MSCs具備形成脂肪、骨骼和軟骨的能力，使其具有應用於骨骼和關節修復的潛力。間充質幹細胞也可以誘導克隆出大量生物分子用於減輕炎症並刺激修復機體不同的組織損傷。義大利摩納德大學的一位研究MSCs臨床轉化的科學家馬西莫?多米尼西（Massimo Dominici）對幹細胞的應用有著自己的期待，他說：「不僅僅是進行骨骼的再生修復，我們也在嘗試進行一些神經科學和免疫學方面的開創性研究。」

MSCs的可獲得性和生理特性使其成為臨床上大多數幹細胞治療方案的首選，但FDA對於間充質幹細胞的臨床應用有非常多的限制。FDA規定了兩大類人類製品的限制應用，分別是人類細胞和組織以及細胞和組織來源的產物（統稱HCT/Ps）。受到這項條例管制的產品與捐獻的血液或者捐獻的器官一樣受到相同的管制。這項規定強調了保護受救助群體不被傳染病感染的目的，卻沒有提出如何擴大對這些產品的監管力度。

其他的HCT/Ps細胞產品都受到351條例的管制。這些細胞產品實際上和藥品難以區分，因此必須經過嚴格的流程才能流入市場為病人所用。事實上，已經可以從受條例361管制的細胞系中分離出受條例351管制的細胞產品。打個比方，同源性的細胞和組織，意味著他們在受體內將表現出與供體類似的功能——比如通過骨髓移植來恢復細胞的再生功能就受到361條例的約束。而自體捐獻的幹細胞治療與異體捐獻的幹細胞治療相比，則更有可能規避361條例的約束。這種情況在有些條件下就顯得模稜兩可了。任何在處理過程中超過了「最低程度處理」的組織樣品都可以被視為藥品。這種操作規範你很難去界定它，畢竟，即使你從一個相似的細胞系中分離出細胞產品，也會多多少少涉及一些操作步驟。「有時候你不得不用酶去消化組織來獲得間充質幹細胞的前體。」多米尼西覺得苦不堪言，「過去，這一步驟屬於最低程度處理的範疇，然而現在它已經被認為超越了這個範疇。」

科羅拉多州布隆菲的一件關於反對再生科學的訴訟案件中，FDA展示了其對間充質幹細胞應用的管理權威。起訴對象是一家售賣自體骨髓源性間充質幹細胞來治療關節損傷的公司。表面看來這家公司對幹細胞的應用似乎是合法的，然而實際上這些幹細胞是分離之後在實驗室條件下進行培養然後在臨床上進行移植的。FDA認為這遠遠超出了最低程度處理的範疇，而在2014年，上訴法院同意了FDA行使對這項細胞治療進行管制的權利。許多生物學家同意FDA對規則的解讀，「細胞的體外分化和培養完全不同於體內的情況。」林恩?奧唐納（Lynn O』Donnell）說，他是哥倫比亞俄亥俄州立大學維科納斯醫學中心的一位細胞治療專家，「體外培養會加速細胞發育的進程，這會導致潛在的基因突變頻率增加。」

沉默的管制

儘管法院支持了FDA對幹細胞規則的解讀，這家公司也沒有繼續就幹細胞的臨床應用尋求法律支持。這著實讓許多研究者感到驚訝，特納認為，他們無疑希望看到幹細胞臨床應用的更多進展。「這事情好像就壓根不會發生一樣。」他感嘆道。

FDA拒絕去評論這篇文章，但發布了一個聲明，對HCT/Ps的濫用進行了回應，「各種各樣的廣告、行政行為、司法行動都可能存在違規。」這些行為一般都會收到FDA的警示，如果違規行為不停止的話將採取進一步的管制措施。然而，事實上只有少量的警告信會通過不確定的途徑發布到臨床上去。特納提到一封最近的警告信，對一個涉及美容的臨床行為進行警告。然而許多商業公司會提出更多的醫學訴求來實現幹細胞的臨床應用。

然而，一些醫生認為FDA的約束對他們而言是一種不公平的限制。理查德?羅德里格斯（Richard Rodriguez）是巴爾的摩肥胖治療與科學國際聯盟的負責人，他領導的組織致力於推進基於脂肪細胞的治療研究。在他看來，FDA過於謹慎了，而這種過度謹慎部分來自以往在基因治療方面的教訓——包括了當時一例基因治療試驗的死亡病例，導致該領域臨床應用經歷了超過10年的停滯。羅德里格斯認為，「FDA在許多年以前就定下了這些嚴規，而這些規定過多地考量了以往的經驗，誇大災難事件的影響，但是對於科學發展卻幾乎沒有什麼益處。」他覺得FDA的規定過於寬泛和簡單化了，將一些相當安全的治療策略和高風險的再生醫學方法混為一談，妨礙了臨床醫生對安全的治療策略的應用。

設置界限

2014到2015年，FDA發布了4份關於HCT/Ps規定的詳細解讀指導文件的草案，但草案並沒有提供科研人員和臨床醫生希望看到的細則。研究人員俄福勒說，「我的研究可以勉強滿足草案提出的大部分要求，因為我已經研究了多年FDA的文件，但是不得不說這些文件並不簡單——它們太複雜了，而且一點也不具體。」

這些文件也引起了關於脂肪幹細胞的爭論。這一間充質幹細胞亞群在2001年被鑒定出來，同年，FDA出台了關於HCT/P的規則，並沒有明確將其納入管制範圍。然而，這些細胞從出現之日起便引起人們對其臨床應用的廣泛興趣——用來製備純化的或者多樣化的脂肪組織——即構建基質血管組分的物質。FDA關於脂肪組織的草案將這些構想都納入其管制的範圍。但評論家批評FDA對於脂肪組織的理解太過狹隘。「他們將脂肪組織定義為人體的結構成分之一——即起到緩衝和支持的作用，而這也是脂肪組織在整個人體的作用。」波士頓大學法律學院專攻健康政策的專家瑪麗?奇爾貝（Mary Ann Chirba）說道。草案甚至將脂肪移植到乳房視為非同源性的術後重建身體結構的行為，這種看法基於乳房作為乳汁產生場所的生物學功能——顯然這已經不單單是脂肪組織那麼簡單了。在羅德里格斯看來，FDA對於脂肪的生理學功能的解釋「從生物學的角度來講是沒有依據的」，而且還忽略了脂肪所具有的內分泌、代謝以及其他方面的功能。

然而，俄福勒同時也指出，大多數臨床上應用脂肪間充質幹細胞來生產脂肪——特別是構建基質血管成分的流程中，產生的脂肪細胞多樣，生成的脂肪也跟天然的脂肪組織大相徑庭。因此，這會促使對脂肪組織應用的管制更加嚴格，無論是將其用於哪種用途。「我其實是站在FDA那一邊的，我也認為這種東西不是純天然的東西。」他說道。然而，俄福勒也提到對於FDA縮小脂肪組織生物學定義的擔憂。「我倒不太同意FDA認為的脂肪組織在乳房重建方面的意見。」他補充道。

即使是純化的間充質幹細胞，關於它們的身份以及作用依然有許多問題有待解答。事實上，1990年命名間充質幹細胞的生物學家、俄亥俄州卡里夫蘭西儲大學的阿諾德?卡普蘭（Arnold Caplan）已經在後悔這個命名方式。「當初命名的時候，我猜測讀者不會將它們稱作幹細胞。」他說道。卡普蘭指出間充質幹細胞是從前體細胞衍生而來的遍布全身的細胞，它們可以刺激局部組織在損傷或者疾病發生的條件下去進行自我修復，而不是重建組織——後者是幹細胞的主要功能。由於間充質幹細胞在各種各樣的組織中都活躍存在，卡普蘭對它們的看法與眾不同。「基於這些細胞在身體內的作用，我可以說只要你身體裡面有血管經過的地方，就有所謂的同源性間充質幹細胞的功能在發揮作用。」他說道。

在墨西哥，醫生正在為臨床上的一位病人準備幹細胞製劑

多米尼西利用間充質幹細胞進行骨骼重建的經歷讓他對於間充質幹細胞有了不同的看法。「並不是所有的間充質幹細胞都具有我們希望它們具有的功能。」他說道。他認為，從身體某個部分提取出來的間充質幹細胞移植到身體其他部分的時候，可以表達出不同的生物學功能。這些信息對於臨床醫生的意義在於他們要考慮的是那些最終的細胞表型可以適用於哪些疾病，而不必糾結於這些間充質幹細胞一開始來自哪裡。

矛盾的化解

9月份，一場為期兩天的圍繞FDA在幹細胞治療領域的管制的發布會如期進行，出席會議的都是FDA草案中涉及的幹細胞領域具有權威發言權的人員。奇爾貝是其中一位倡議重新思考關於同源性細胞使用規定的科學家。「大多數FDA規定的框架中，對於藥品或者設備的評估是基於它們的用途以及使用人員的目的。」她說道，「我完全不能理解為什麼不能用相同的方式看待組織和細胞。」許多患者談及個人是如何從幹細胞治療中受益的，並請求放寬對幹細胞治療的限制以滿足他們治癒疾病的願望。其他發言人則提出比較謹慎的觀點，包括加利福尼亞州拉荷亞斯克利普斯研究所的細胞生物學珍妮?勞瑞（Jeanne Loring），她警告道：「由於對規則的理解不深甚至漠視導致了利用不規範的醫療技術對病人進行剝削的行為。」

示威群眾支持恆勁基金，認為該公司的幹細胞可以治療包括帕金森病在內的諸多疾病

FDA也許會對這次聽證會有所回應，但這不是必需的。卡普蘭相信事情會一步一步往好的方向發展。「只有通過立法才能促進這個領域的發展。」他說道。卡普蘭協助規划過REGROW行動，這是一個促進條例351管制的細胞組織療法進入市場的草案。第一步，草案會協商通過有條件地允許有數據證明其有效性和臨床安全性的HCT/P細胞來避免三期臨床試驗的開展。三期臨床試驗是證明藥物臨床效能的初步試驗，但同時也是極其耗費人力物力和財力的過程：在普通領域內一項三期臨床試驗的耗資在1 150萬美金到5 290萬美金不等，對於前沿的細胞治療而言，這些費用只會更高。

支持者認為這項草案有利於缺乏大的製藥公司支持的公司和臨床研究人員參與到這個領域的研究工作。日本已經在2014年採取了類似的行動，儘管現在去評價好壞還為時過早，「但是我們很多美國公司已經在日本開設專賣店了。」然而，考克斯覺得巨額開銷和政府的阻撓並沒有阻礙他的研究團隊，他也並不認為這些阻力會妨礙這個領域的發展。「其中一些困難會讓人覺得難受，但還遠遠達不到障礙一說。」他說道，「不遵守規定並按照嚴格的標準去規範自身的行為，這才是唯一的障礙。」

日本要求這些上市的產品在上市後規定時間內保持監管來證明其安全性和有效性，以此作為允許永久上市的鋪墊，這也是REGROW草案的初衷。然而，對於草案的提出，支持者持贊同的意見，而反對者則覺得這一步走得太快了。「這會造成一種情況，患者和供貨商為一種還沒有證明其安全性和有效性的產品買單。」布魯斯?拜博（Bruce Bebo）作為紐約市國際多發性硬化症協會的研發部執行副總裁不無擔憂，「這項草案降低了標準，而我認為這會使得人們減少從事一些規範嚴格的研究工作。」這項草案同樣遭到了華盛頓的再生醫學聯盟以及一些細胞治療企業的反對。而這項草案最新的版本已經放棄了早期有條件地允許產品上市的想法，集中精力解決加速臨床試驗的一些爭議性議題。草案還在商議之中，未來在投票前將有更多的改進。

歐盟和美國有特殊的政策——為病情嚴重以及難以治癒的病人提供免費的藥物和綠色通道。許多幹細胞的研究者利用這個漏洞為病人開展服務，但存在著濫用幹細胞技術的嫌疑。比如，2013年，義大利一家名為恆勁基金的公司爆出醜聞，這家公司開展了一項富有爭議的臨床試驗，將未經批准的間充質幹細胞技術應用於絕症病人——比如帕金森病和肌營養不良患者的治療。「病人被一些錯誤的誇大幹細胞潛能的信息給誤導了。」多米尼西評論道，他是向義大利參議院出示證據揭露恆勁基金公司黑幕的科學家之一。

數據表明以間充質幹細胞為基礎的治療在嚴格的臨床條件下基本上是安全的。然而，幹細胞治療後的不良事件和死亡事件已經有所報道，隨著越來越多的患者嘗試幹細胞治療，這些不良事件會越來越多。「關於醫學，我們唯一知道的事情就是永遠無法估計我們會把一件事情辦得多糟。」考克斯說道。確實，一位內科醫生最近報道了一個案例，3位女性在佛羅里達州接受了脂肪間充質幹細胞治療黃斑退變後發生了失明的現象。但就像俄福勒發現的，目標患者——特別是那些慢性病或者終末期病人——在等待著實驗的新進展，對於研究人員和規則制定者來說，他們需要做更多的工作為患者搭建橋樑，讓他們認識到監管機構存在的價值和意義。

位於加拿大溫哥華的國際細胞治療學會和位於伊利諾伊州斯科基的國際幹細胞研究學會等一些協會正在製作教育宣傳資料來幫助人們遠離一些未經批准的治療方式。然而，如果沒有制度制定者的參與，這場戰爭最終可能以一種折中的方式結束——將存在一個灰色地帶允許不法商業醫療的存在。「一個買家市場，」特納說道，「不必大費周折，人們也會遠離市場中秩序混亂的地方。」

馬晉平/編譯 世界科學（World-Science）

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