連發突破成果！清除「衰老細胞」引Nature、Cell熱議

近日，發表在Nature Medicine雜誌上題為「Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment」的研究中，一個國際科學家小組證實，靶向清除衰老細胞（senescent cells）對延緩與年齡相關的疾病的發作起著重要作用。

隨著年齡的增長，衰老細胞會在組織中積累。這類細胞是傷口癒合和損傷修復的正常部分。它們會分泌重要的信號，召集免疫細胞和其它細胞到損傷組織，發揮清理和重建的作用。然而，在關節部位，如膝蓋，尤其是軟骨組織，在遭到損傷後，這些衰老細胞往往不會被清除。它們長時間的存在會導致一系列的不良「事件」。骨關節炎（osteoarthritis）的發展是這些「事件」的起點。

Mechanisms of Senescent Cell Accumulation with Aging （圖片來源：Cell）

新分子清除衰老細胞

在這一研究中，科學家們提出了一個新的候選藥物。它能夠通過選擇性破壞衰老細胞，緩解年齡相關的退行性關節疾病，如骨關節炎。研究結果表明，從關節中選擇性的清除衰老細胞能夠降低創傷後骨關節炎的發生，並允許新的軟骨生長、修復關節。

具體來說，研究小組先通過切斷年輕小鼠的前交叉韌帶（anterior cruciate ligaments）來模擬損傷。隨後，他們給小鼠注射了能夠選擇性清除衰老細胞的實驗性藥物UBX0101。結果發現，衰老細胞的存在降低了約50%。此外，科學家們觀察了接受UBX0101處理的小鼠的基因表達情況。結果發現，與修復性軟骨生長相關的基因被激活了。

研究小組還在年老的小鼠中進行了類似的實驗。他們發現，研究結果有一些重要的區別。接受實驗前，年老小鼠關節處的軟骨更薄，且疼痛水平更高。用UBX0101注射處理後，年老小鼠的疼痛減輕了（這一改善與年輕小鼠相同），但並沒有表現出軟骨再生的跡象。

為了評估UBX0101轉化到人類治療中的潛力，研究小組利用人類軟骨細胞（來自患有嚴重骨關節炎的捐贈者）對UBX0101進行了測試。值得一提的是，科學家們將這些軟骨細胞培養成了3D結構。這種3D結構模擬了軟骨組織在體內是如何生長的。隨後，他們讓這些細胞接觸UBX0101四天。結果發現，不僅衰老細胞數量顯著降低了，在衰老細胞被清除後，來源於患者的組織開始形成新的軟骨。

該研究的通訊作者Jennifer Elisseef博士說：「人體組織研究結果最引人注目的是，清除衰老細胞對來自晚期骨關節炎患者的組織也有很大的影響。這表明，即便是晚期疾病患者也可能獲益於『衰老細胞清除』這一抗衰老手段。」

一篇里程碑論文

抗衰老研究一直是一個熱門領域。近期，越來越的研究小組將目光投向了「衰老細胞」。今年3月，發表在Cell雜誌上的一項研究中，來自荷蘭的一個科學家小組發現，定期注射一種肽分子能夠選擇性地找到並摧毀衰老細胞（senescent cell）。

具體來說，該研究證明，這一對抗衰老細胞的分子能夠逆轉衰老相關的皮毛損失、腎功能受損以及虛弱（frailty）。研究中使用的這一分子的作用機制是：阻斷衰老相關蛋白FOXO4的一種能力，即告知另一種稱為p53蛋白，不要讓衰老細胞自我毀滅。通過干擾FOXO4-p53之間的作用，該肽分子能夠引發衰老細胞凋亡或者自殺。

研究還證實，這一肽只有在衰老細胞中會導致細胞死亡。研究人員連續用這一分子處理小鼠超過10個月的時間，每周注射3次，沒有發現任何明顯的副作用。FOXO4在非衰老細胞中幾乎不表達。

加拿大蒙特利爾大學的分子生物學家Francis Rodier評價道：「這絕對抗衰老領域的一個里程碑進展。這是首次有人員證明，我們可以處理衰老細胞，但不帶來任何明顯的副作用。」

Nature & Cell 共同聚焦

在這篇Cell成果發表時，《科學》雜誌第一時間對其進行了報道。小編注意到，5月10日，《自然》雜誌發表了一篇題為「Ageing: Tools to eliminate senescent cells」的新聞&觀點類文章，全面回顧了 FOXO4介導的衰老細胞清除策略。

圖片來源：Nature

同時，小編還注意到，6月1日，Cell雜誌最新發表了一篇題為「Senescence in Health and Disease」的綜述文章，全面介紹了衰老在健康和疾病中的作用，包括傷口癒合、腫瘤抑制、宿主免疫力、動脈粥樣硬化、2型糖尿病、疲勞等。文章稱，儘管不是一個完美的分類，但衰老細胞的作用可被分為有益（圖1）或有害的（圖2）。認識到衰老在特定環境中的生物作用是多效性的非常重要。

圖1 Beneficial Roles of Cellular Senescence（圖片來源：Cell）

圖2 Detrimental Effects of Senescent Cells（圖片來源：Cell）

該綜述在結論中寫道，隨著我們對衰老細胞在人類疾病中所扮演的角色的認識不斷提升，用藥物學或免疫學手段清除積累的衰老細胞有望成為抵抗衰老相關疾病的重要方法之一。

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