Cell子刊：抗氧化劑阻止惡性肝癌？

原發性肝癌是常見惡性腫瘤之一，死亡率較高。其中，最常見的是肝細胞癌（hepatocellular carcinomas，HCC），占惡性肝癌的90%。其次是肝內膽管細胞癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC），發病於膽管細胞或未分化的肝臟細胞。這兩種肝癌很難治療，在美國是引發死亡的第二大類癌症。而且，近年來新發病率卻不斷增加。

遺憾的是，迄今為止我們幾乎對肝內膽管細胞癌的起因、發展一無所知。同樣，我們沒有有效的藥物去阻止這一惡化。

6月12日，Cell子刊《Cancer Cell》發表一篇文章，首次找到一條導致膽管細胞癌變的關鍵信號通路。來自於德國慕尼黑工業大學（TUM）、德國環境衛生研究中心、Tübingen大學等機構的研究團隊還依據這一信號通路找到了阻止癌症發展的關鍵化合物。

他們以小鼠和人的膽管細胞癌組織為樣本，第一次在其中發現了高水平的有害物質——活性氧（ROS）。

活性氧導致肝癌？

活性氧（ROS）是一種激發態的氧分子，當肝臟因為病毒性肝炎、酗酒過度等情況發生炎症時，活性氧濃度會增加。這些因素會增加肝癌的發生風險。

高濃度的ROS是否會特異性導致膽道癌？是否會促進肝細胞癌繼續惡化？德國慕尼黑工業大學的Dirk Haller教授成功培育出肝臟線粒體有缺陷的小鼠模型，這種缺陷會產生高濃度的ROS，以此模擬肝臟嚴重受損的情況。

當這些小鼠生長几周后，它們肝臟膽管細胞會出現多個生長點。病理學家將其確定為癌症前兆。在這些生長點附近，研究人員發現很多庫普弗細胞（Kupffer cell），一種位於肝臟中的特殊巨噬細胞，負責清除血液中的外來抗原。庫普弗細胞會分泌一種化學信號TNF，促進周圍細胞生長。TNF會激活一種酶JNK，從而引發膽管細胞的過分增殖。

相反，細胞無法表達TNF受體的小鼠可以避免膽管細胞不受控制的生長，它們肝臟的受損程度較小，且小鼠生存時間較長。

對策：抗氧化劑和JNK抑制劑阻止癌變？

ROS高表達、TNF信號和膽管癌發生之間的級聯反應是否同樣存在於人體肝臟？

「我們認為，答案是肯定的。」德國癌症研究中心的Darjus Tschaharganeh教授表示，「因為我們在來源於肝內膽管癌患者的腫瘤組織中發現，TNF表達量異常高，且JNK酶處於激活狀態。」

德國癌症研究中心的Mathias Heikenw?lder教授相信：「一旦我們確定了其中的分子機制，我們就能夠有的放矢，尋找到有望中斷這一信號通路的關鍵藥物。」

當研究團隊用JNK酶抑制劑治療患癌小鼠後，他們發現，小鼠體內的膽管癌顯著減少。「當我們在食物中添加抗氧化劑時，小鼠肝臟會得到改善，且壽命延長。這意味著，活性氧表達受阻，膽管細胞不再無限生長。相比之下，抗氧化劑對肝細胞幾乎沒有任何影響。」

下一步，Heikenw?lder團隊將繼續驗證抗氧化劑或者JNK抑制劑治療肝癌的可能性。他們將開展臨床前研究，檢測這些化合物對膽管癌的影響。

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