Science：PD-1抗體成「廣譜抗癌藥」論文

顧建文，解放軍306醫院，神經外科，轉發

近期，FDA批准PD-1抗體Keytruda成為首款不依據腫瘤來源，而依據生物標誌物進行區分的抗腫瘤療法。本周，《科學》雜誌發表了一篇重要論文，進一步證實了Keytruda作為「廣譜抗癌藥」的實力。

作為革命性癌症免疫療法的關鍵組成部分，PD-1/PD-L1抗體因其驚人的「抗癌業績」受到了極大的關注。

自2014年以來，FDA已經批准PD-1/PD-L1抗體用於治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、默克爾細胞癌以及攜帶微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的實體瘤。

1里程碑！PD-1抗體成首個不區分腫瘤來源的抗癌療法

在這些適應症獲批時，有「兩件事」引起了不小的轟動。一件事是，PD-1抗體Keytruda在去年10月被批准用於非小細胞肺癌一線治療；另一件事是，上個月，FDA批准Keytruda成為首款「廣譜抗癌藥」，用於治療「MSI-H/dMMR亞型」的實體瘤。這是美國FDA首次基於腫瘤生物標誌物而不是腫瘤原始位置批准了一個新葯。

為了驗證Keytruda治療攜帶MSI-H或者dMMR實體瘤患者的有效性和安全性，研究團隊開展了5項臨床試驗，共招募了149名癌症患者，涉及15種腫瘤類型。其中，最常見的癌症是結直腸癌、子宮內膜癌和其它消化道癌症。結果顯示，39.6%的患者達到了完全或部分緩解。78%的患者藥物響應持續了6個月以上。

更讓人振奮的消息是，出現響應的腫瘤類型非常廣，包括了10種癌症。有分析稱，從這個結果看起來，如果確定是MSI-H/dMMR亞型，各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益。

2最新論文「登上」Science

6月8日，證實PD-1抗體作為「廣譜抗癌藥」實力的一篇論文最新發表在Science雜誌上（論文題目：Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade）。

此前，在一項概念驗證研究中，科學家們前期的工作曾證實，攜帶MMR缺陷（MMR-deficient）的結直腸癌對PD-1抗體Keytruda更加敏感。在這項新研究中，研究人員擴大了研究範圍，評估了PD-1抗體對12種攜帶MMR缺陷的不同晚期腫瘤（圖1、圖2）的治療效果。

圖1：86名患者涉及的12種腫瘤類型

來源：Science

圖2：Mismatch repair deficiency across 12,019 tumors.Mismatch repair deficient tumors were identified in 24 out of 32 tumor subtypes tested, more often in early stage(defined as stage < IV) disease.

來源：Science

該研究相關的臨床試驗（NCT01876511）在2013年9月到2016年9月之間共招募了86名患者。所有患者至少接受過一次先前治療（prior therapy），且招募前出現病情進展。

結果顯示，53%的患者（46人）實現了客觀radiographic緩解，21%的患者（18人）達到了完全緩解。77%的患者（66人）疾病得到控制，包括部分緩解、完全緩解以及病情穩定（stable disease）（表1）。

安全性方面，Keytruda治療這些患者的不良反應是可控的，與其它臨床研究中觀察到不良反應的類似。

來源：Science

此外，對響應患者（responding patient ）進行功能分析發現，這類患者中，neoantigen特異性（neoantigen-specific）T細胞克隆在體內快速擴增。這類T細胞能夠對在腫瘤上發現的突變neopeptides起作用。

研究人員認為，這些數據支持了一個假說，即，無論癌症的組織起源是什麼，對於MMR缺陷型癌症來說，大量的突變neoantigen會使得它們對免疫檢查點阻斷療法更敏感。

3癌症免疫療法的「關鍵」

這項新研究關於neoantigen的結論讓小編不禁想到了去年發表在Science雜誌上的另一篇論文（題目：Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity toimmune checkpoint blockade）。

這篇論文揭示了原發性肺腺癌中neoantigen的表達與總體存活率之間的關係。同時，研究發現，晚期非小細胞肺癌和黑色素瘤患者對PD-1藥物和CTLA-4藥物的敏感性在neoantigens豐富的腫瘤中會增強。

具體來說，研究人員發現，肺癌腫瘤響應PD-1抗體Keytruda的13名患者中有12人具有超過70種neoantigen，且其中大部分neoantigen在整個腫瘤中都會表達。然而，不響應Keytruda的18名患者中的16人，要麼擁有很少的neoantigen，要麼擁有的neoantigen只在某些腫瘤細胞中表達。研究還發現，黑色素瘤患者中neoantigen的數量與患者對CTLA-4抗體Yervoy的敏感性也有類似的關係。

這些研究表明，neoantigens的表達和識別已成為決定癌症免疫療法臨床療效的主要因素之一。

參考資料：Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockad

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