《轉》訪田文志博士：深耕免疫學30年丨暢談癌症「終結者」

在剛結束的美國臨床腫瘤學會（ASCO）上，多份關於免疫療法的數據報告展現了免疫治療在攻克腫瘤上所取得的優異成績。目前，許多業內資深人士相信免疫療法是攻克癌症的關鍵，並會從根本上改變腫瘤臨床治療的方式。曾有專家預言：癌症的「終結者」一定是免疫治療。轉化醫學網有幸邀請到具有多年抗體藥物研發經驗的田文志博士，為我們分享他在免疫療法上的一些見解。

免疫治療的種類和特點

自從第一個腫瘤免疫治療藥物Yervoy於2011年獲批上市以來，至今已經有6個針對免疫檢查點的抗體藥物獲批，其中1個針對CTLA-4 (Yervoy)，2個針對PD-1 (Opdivo, Keytruda)，3個針對PD-L1 (Tecentriq, Bavencio, Imfinzi)。所有這些藥物都有一個共同特點，即都是針對T淋巴細胞來設計的。但就抗體種類及藥物學機理而言，這幾種抗體又各有不同， Yervoy是人IgG1，主要通過Fc介導的效應功能去除調節性T細胞（Treg），從而增加效應T細胞（Teff）與調節性T細胞（Treg）的比率（Teff/Treg）；Opdivo及Keytruda是人IgG4，基本沒有Fc介導的效應功能，主要通過封閉PD-1表位而被動激活T細胞；Tecentriq，Bavencio及Imfinzi都是人IgG1，但Tecentriq及Imfinzi的Fc效應功能被人為地去除了，只是通過封閉PD-L1的表位而被動激活T細胞；Bavencio則保留了Fc效應功能，除了可以封閉PD-L1的表位以外，還可以通過ADCC效應而消滅PD-L1陽性腫瘤細胞，所以預期該抗體藥物應該具有更好的療效。

與其他療法相比，免疫治療的獨到之處

癌症的發生髮展是一個比較複雜的「系統工程」，癌細胞「絕頂聰明」，在早期階段非常隱蔽，鬥不過免疫細胞的話就「潛伏下來」，耐心等待時機，一旦機體的免疫狀況出現問題（比如過度勞累、長期睡眠不好等），就開始肆虐，從而一發不可收拾。

所以針對癌症的治療，最有效的方法還是早期發現，在沒有出現轉移時進行手術切除並結合維持治療。一旦到了中晚期，則只有通過免疫治療才能獲得較好的療效。

與通常的化療相比，免疫治療主要是通過調動患者的免疫功能來發揮治療作用，針對性比較強，所以相對的副作用也比較小，而且一旦有效，療效持續的時間會比較長。 比如，經過Yervoy治療的黑素瘤患者，雖然從體有效率偏低（只有15-20%），但在出現療效的患者中，可以存活長達十年而沒有複發。當然，由於癌症的複雜性，單純的免疫治療也不能解決所有問題，未來的方嚮應該是綜合治療，即免疫治療聯合靶向治療、化療、及放療等手段。從理論上來講，靶向治療可以抑制癌細胞的生長，放化療則可以促使腫瘤抗原的釋放，而免疫治療則可以長久的監視並消滅癌細胞。

免疫細胞治療需要克服的難題

在所有的免疫治療手段中，免疫細胞治療應該是最直接、最有效的治療手段，因為當輸入到人體內以後，可直接攻擊癌細胞。針對免疫檢查點的抗體藥物最終也是通過激活免疫細胞來發揮治療作用。

到目前為止，全球還沒有一個免疫細胞治療物獲批上市，進展最快的是美國的Kite公司及諾華公司，產品均是針對CD19靶點的CAR-T細胞，用於治療B淋巴細胞白血病及B細胞淋巴瘤。前者的產品名字是Axicabtagene Ciloleucel，後者的產品名字是Tisagenlecleucel-T，兩家公司均已向美國FDA遞交上市申請。

免疫細胞治療的最大難題有以下幾個：1）個體化治療，成本很高；2）對實體瘤療效有限；3）保存困難，可及性差。鑒於這些難題的存在，目前只有血癌適於免疫細胞治療。

國內腫瘤免疫治療的發展現狀

國內新葯研發日新月異，但與發達國家（尤其是美國）相比，行業整體水平還落後至少10-15年。尤其是新靶點的開發研究，我國幾乎很難有突破，都是針對國外驗證的靶點進行新葯開發。從開發進度而言，由於人才、技術的限制，尤其是臨床研究技術的相對落後，大大制約了新葯研發的整體進程。

從藥物的開發過程而言，我國行業整體水平處於「中間大兩頭小」的局面，經過最近十年生物類似葯研發的積澱，我國在工藝研究領域已經相對比較成熟，但早期的研發及後期的臨床研究都比較落後，這兩個領域還得需要3-5年的時間來改善。

免疫治療已經經過了實踐證明，將會是未來腫瘤治療的主要發展方向。但目前獲批的免疫治療藥物整體有效率偏低，未來將會通過各種技術手段來提高有效率，比如通過患者生物標記物的篩查進行針對治療，通過雙靶點甚至多把點特異性抗體的研發來， 通過與其它治療手段進行聯合等。

如何實現免疫療法與其他療法的配合

我上面已經提到，癌症是一個很複雜的疾病，尤其是實體瘤（比如肺癌、胃癌、大腸癌等），腫瘤微環境是一個相對獨立的「世界」，是自己的「小王國」，所以單一的治療手段是不夠的。從原理上而言，一方面要想辦法抑制癌細胞的生長（比如靶向治療），另一方面要讓癌細胞的腫瘤抗原得以釋放（比如化療、放療等），在此基礎之上再激活免疫細胞。這樣的聯合治療應該是最有效的。然而當與不同方法配合時，要考慮到相互影響，比如化療藥物有可能對免疫細胞具有毒性，應該考慮不同的時間點進行聯合。

我有一位朋友，他母親是晚期肺癌患者，經過前期的化療及靶向治療以後穩定了兩年，然後出現了對現有治療藥物的耐受，此時我建議進行PD-1抗體治療，同時結合放療，用射波刀將肺部及身體其它部位的轉移灶進行「定點清除」，效果很好，目前狀況很穩定。

關於CAR-T療法的見解

我本人對CAR-T療法一直抱有很大信心，因為目前已報道的研究結果的確令人振奮。不過還是存在許多問題有待克服，比如脫靶效應、難以進入到實體瘤組織中、進入到實體瘤組織中的有限數量的CAR-T細胞容易被腫瘤微環境中的PD-L1所抑制等。所以在未來的研究中，應該從這些方面著手，提高CAR-T細胞的特異性識別，促進CAR-T細胞進入到實體瘤組織中並能有效增殖，同時配合針對免疫檢查點的抗體，促使腫瘤微環境有利於CAR-T細胞發揮治療作用。

FDA首次批准不區分腫瘤來源抗癌療法Keytruda的意義

我看到了這個消息，我認為這是一個具有劃時代意義的事件。這是到目前為止唯一一個不按照具體適應症獲批的抗體類藥物。這一事件具有以下幾方面的意義：1）充分體現了FDA的專業素養及膽略；2）開拓了對癌症治療的認識，即不再限制癌症的種類，只要患者缺乏錯配修復功能，都可以用Keytruda進行治療；3）對癌症特定生物標記物（MMR）的篩查提出了明確要求，促使醫院必須具備相應的篩查技術；4）對其它免疫治療抗體藥物具有指導意義。

宜明昂科在免疫療法中的推動作用

我們公司剛剛成立還不到兩年，還處於藥物研發的早期階段。然而由於我本人的堅持，我們始終著眼於創新藥物研發，產品線多屬於雙靶點特異性抗體類藥物，同時也有免疫細胞治療產品。我們的目標是：通過對腫瘤生物學及免疫學的深刻理解，設計研發具有獨特藥效的免疫治療產品，每一個產品都將具有自主知識產權。近兩年的發展，已使得我們公司在行業內初具認知度，我希望通過我們的不懈努力，可以把我們的產品儘快、儘早地獲批上市，從而造福於廣大癌症患者朋友。

田文志博士簡介

醫學博士，上海「千人計劃」專家， 浦東新區「百人計劃」專家。分別在瑞典卡羅林斯卡研究院、紐約大學醫學院北岸大學醫院、康奈爾大學醫學院、英克隆生物公司從事免疫學領域的基礎及轉化醫學研究，以及抗腫瘤抗體藥物的開發研究等。至今已有近30年免疫學領域研發工作經驗，發表科研論文24篇，參編英文專著一部。在美國英克隆公司工作期間，從人抗體雜交瘤製備到新靶點抗體研發等積累了豐富的抗體藥物研發經驗，所研發的抗體候選藥物已有三個獲得美國FDA的臨床許可。

想要了解更多關於免疫治療的最新進展？田文志博士已經受邀出席2017國際精準醫療（杭州）產業發展論壇（見下圖）！他將屆時發表關於新型免疫檢查點抑制劑的主題報告，敬請期待！

（轉化醫學網360zhyx.com）

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