2017 ADA值得期待的六大熱點（4）：口服胰島素或GAD疫苗能預防1型糖尿病的發生髮展嗎？

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醫脈通導讀

2017ADA大會將發布有關1型糖尿病的多項具有里程碑意義的臨床試驗結果，其中國際糖尿病TrialNet』s口服胰島素預防試驗是迄今為止規模最大、研究時間最長的有關口服胰島素預防的研究。會議期間，還將發布其姊妹研究——口服胰島素免疫效果研究以及在瑞典進行的谷氨酸脫羧酶疫苗研究數據。

從1型糖尿病的自然病程來看，胰島β細胞的破壞早在高血糖癥狀出現前就已經存在，隨著病程的進展，胰島功能逐漸衰退，需要終身使用胰島素治療。如果在1型糖尿病疾病的自然進程中能夠阻止對胰島β細胞的自身免疫攻擊，便可以延緩胰島的損傷和功能減退，這就是免疫治療的難點。目前針對病因的治療多使用免疫抑製藥物（包括環孢素A、抗CD20單克隆抗體、抗CD20單克隆抗體、抗CD3單克隆抗體及抗胸腺細胞球蛋白等），以及抗原特異性疫苗（包括GAD65-alum及DiaPep277等），前文提到的各項研究將為1型糖尿病預防提供重要信息，研究結果將於6月12日下午揭曉。小編收集了一些相關的研究信息分享給大家。

口服胰島素免疫治療既往研究結果

2015年4月21日在線發表於JAMA上的一項研究顯示，具有1型糖尿病高危風險的兒童，接受口服大劑量胰島素治療可以誘導免疫應答反應，有助於預防1型糖尿病的發生。並且這種治療不會導致低血糖反應，也不會引起典型的1型糖尿病免疫應答反應。（JAMA. 2015;313(15):1520-1521.）

該研究納入25例胰島自身抗體陰性的兒童，觀察口服胰島素治療引起的免疫反應和不良反應。這些兒童的年齡為2~7歲，有1型糖尿病家族史，攜帶人類白細胞抗原II類易感基因。參與者被隨機分配至口服胰島素（n=15）組和安慰劑（n=10）組，每天1次給葯，治療3~18個月。

胰島素治療組和安慰劑組分別有60%和20%的參與者產生了抗體或出現T細胞反應（p=0.02）。這項針對1型糖尿病高危兒童的Pre-POINT初步研究表明，每天給予口服胰島素相比安慰劑，可引起胰島素免疫反應且不發生低血糖。

這些發現支持進一步開展III期試驗來明確口服胰島素能否預防這些兒童發生胰島自身免疫和糖尿病，Trialnet研究隨即開展。Trialnet研究計劃招募400名研究對象，他們屬於1型糖尿病高危人群，採用隨機、對照的試驗設計，給予試驗組胰島素（7.5mg重組人胰島素晶體）膠囊早餐前口服，對照組給予外觀一致的安慰劑膠囊。分別在第3月、第6月進行評估，比如研究對象的胰島素分泌情況、自身免疫反應及全身健康情況。之後每6個月進行1次電話隨訪，來評估研究對象糖尿病狀況，藥物依從性和不良事件的變化，該研究持續了7～8年，本次ADA大會上TrialNet』s口服胰島素預防試驗研究結果無疑值得期待。

谷氨酸脫羧酶（GAD）疫苗——是否會曙光再現？

谷氨酸脫羧酶（GAD）是1型糖尿病患者發生自身免疫反應的主要靶點之一。在自身免疫動物模型中，給予靶抗原?治療能調節侵襲性自身免疫反應。研究者開始進行GAD疫苗的相關研究，2011年發表在Lancet雜誌上（Lancet 2011 Jul 23;378(9788):319-27）的一項研究結果如下，研究者想知道應用GAD疫苗（GAD-alum）主動免疫能否使新發1型糖尿病患者維持胰島素分泌，來阻止疾病進展，不過該項研究的結果並不理想。

在2011年世界糖尿病大會(IDF)上設有1型糖尿病預防專題討論，有專家提出在眾多預防1型糖尿病的研究中，應用胰島自身抗原疫苗可通過誘導調節性T細胞下調對自身抗原的免疫反應，從而產生長期免疫耐受，GAD65疫苗試驗的初期結果顯示出該疫苗的發展潛力，當時正在進行臨床試驗來評價GAD疫苗在1型糖尿病二級預防中的作用。

2014年發表的一項研究，分析了兩項關於1型糖尿病兒童和青少年採用GAD疫苗（GAD-alum）治療試驗（II期和III期）後30個月的相關數據，來分析GAD疫苗治療的安全性和有效性。對這些新近發病的1型糖尿病兒童和青少年進行GAD疫苗治療後30個月，他們仍保留有部分胰島素分泌功能，而且兩項試驗均未發現與GAD疫苗治療相關的不良反應（Diabetes Metab Res Rev. 2014 Jul; 30(5):405-14）。但是關於GAD疫苗對延緩1型糖尿病進展是否有作用仍沒有得到一致性的結果，我們期待本次ADA大會能帶來關於GAD疫苗的更多研究信息。

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