淋巴管新生與腫瘤轉移之間的千絲萬縷

健康 06-17

淋巴管新生與腫瘤轉移之間的千絲萬縷

眾所周知,淋巴轉移是腫瘤轉移的重要方式之一,也是影響患者預後至關重要的因素。近年來，人們已逐漸認識到,淋巴管生成在腫瘤的淋巴轉移過程中可能起著不容忽視的作用。

腫瘤細胞的轉移能力取決於腫瘤本身固有特性和腫瘤微環境，在維持內環境穩態中起著至關重要的作用。腫瘤微環境包括腫瘤細胞和非腫瘤細胞，後者如內皮細胞、癌纖維細胞，間充質幹細胞，巨噬細胞和非細胞結構，還有一些腫瘤分泌因子等。腫瘤細胞與微環境的相互作用對腫瘤的進展和轉移有著顯著的影響。

目前建立在臨床前期和臨床研究的基礎上的抗血管生成療法可以起到抗腫瘤效果，並提高患者生存率，但最終腫瘤細胞會形成多重耐葯機制，並適應新的環境。在原發腫瘤經手術切除或已接受抗血管新生抑制治療後的關鍵挑戰是轉移問題的處理，所以，抗血管新生藥物與抗淋巴管新生藥物的聯用才有可能提高療效。多年來，科學家一直在開展各項研究，包括腫瘤轉移機制，臨床治療，藥物研發等，為治療腫瘤提供新的思路與切入點。

近年來，由於淋巴管內皮細胞特異性標誌物的出現，腫瘤淋巴管生成與淋巴道轉移關係的研究成為腫瘤轉移機制的熱點。淋巴管內皮特異表達Prox-1、podoplanin、VEGFR-3和LYVE-1等，這些因子和受體調控淋巴管新生。VEGF-C／VEGFR-3或VEGF-D／VEGFR-3信號途徑在淋巴管新生過程中起著重要作用。VEGF—C、VEGF-D和VEGFR-3可作為基因治療的靶點。這些標誌物的出現都有望治療淋巴管新生障礙性疾病以及抗移植後免疫排斥和抗腫瘤淋巴管轉移。

VEGFR2單抗用於複發性膠質母細胞瘤

目前複發性膠質母細胞瘤(GBM)的治療仍面臨很大的挑戰，研究發現GBM中VEGF信號通路上調，針對這一現象，研究人員開展了Tanibirumab，一種VEGFR2單克隆抗體的II期研究。

研究人員共招募了12名患者，其中第一二組各3人，第三組6人，平均年齡50歲，8人為男性。在第一輪治療中，有8名患者基線時使用皮質激素。研究中未發生劑量限制性毒性（DLT）但83%的患者發生皮膚血管瘤(CH)。無藥物相關的3級以上不良事件。12名患者無明顯的客觀緩解，但3名患者病情穩定，2名患者在4輪治療後病情穩定並持續治療至45周。

今年ASCO年會上，研究人員彙報了研究結果，VEGFR2單抗用於複發性膠質母細胞瘤，對於複發性膠質母細胞瘤患者，Tanibirumab具有較高的安全性且最長的病情穩定期長達10個月。

VEGF-A水平可作為貝伐單抗治療乳腺癌的生物標誌物

2015年發表在Breast Cancer Res Treat雜誌上的一項研究表明，VEGF-A水平是貝伐單抗治療乳腺癌合理候選的生物標誌物。

研究人員招募3748名患者，包括對1713名患者處於基線血漿中VEGF-A水平進行評估。一個試驗添加貝伐單抗作為輔助治療(N = 2591)，兩個試驗針對於一線轉移性疾病以紫衫烷治療(N = 1160)。在VEGF-A水平和研究參數(輔助劑vs一線治療)之間沒有交叉。高於平均VEGF-A血漿水平(HR 0.56；95%置信區間0.43 -0.73，P < 0.001；I2 = 0%)貝伐單抗改善患者的PFS，但那些低於平均VEGF-A水平(HR 0.89；95%置信區間0.68 -1.15，P = 0.37；I2 = 0%)沒有得到改善，這兩組之間有相應的差異，P = 0.02的交叉。無病生存期(EFS)也有同樣的情況(VEGF-A高於平均水平，HR為0.62；95%置信區間0.39 - 0.79，P < 0.001；I2 = 11%，低於平均水平，HR為0.89；95%置信區間0.71 -1.14；P = 0.98；I2 = 17%；P = 0.03的交叉)。總生存期數據不可用。

一線靶向治療進展期結直腸癌，抗EGFR優於抗VEGF單抗

西澳大利亞大學及珀斯皇家醫院的研究人員就進展期結直腸癌一線靶向治療的隨機臨床試驗數據進行了一項meta分析，發現進展期結直腸癌患者一線抗EGFR靶向治療較抗VEGF治療可獲得更佳的客觀有效率（ORR）和總生存期（OS），最新研究成果在線發表於1月8日的Clincal Colorectal Cancer雜誌上。

這項meta分析主要納入比較抗EGFR與抗VEGF單抗作為一線治療進展期結直腸癌的3個II/III期隨機臨床試驗（RCTs），共2014例參試患者。分析數據包括提取樣本大小、客觀有效率、無進展生存率和總生存期等。

這項隨機臨床試驗的meta分析認為，抗EGFR一線靶向治療KRAS野生型和全RAS野生型進展期結直腸癌患者較抗VEGF治療可獲得更佳的客觀有效率和總生存期。研究人員認為，抗EGFR單克隆抗體或可替代抗VEGF單抗作為進展期結直腸癌的一線基礎治療。

西羅莫司對淋巴管平滑肌瘤病患者血清VEGF-D水平的長期影響

近日，呼吸領域權威雜誌chest上發表了一篇研究文章，研究人員旨在確定VEGF-D的降低水平是否會持續，並且與肺功能和淋巴疾病平行變化，研究人員評估了25例淋巴管平滑肌瘤患者，並測量了西羅莫司治療前及治療期間VEGF-D水平、肺功能和淋巴疾病程度。

研究人員發現採用西羅莫司治療可以穩定FEV1和DLCO，持續時間為期4.5±1.6年，導致淋巴疾病緩解，血管平滑肌脂肪瘤大小和VEGF-D水平降低（從3720±3020到945±591 pg/ml，P＜0.0001）。每年預測的FEV1和DLCO變化，分別從-7.4±1.4減少至-0.3±0.5%（P＜0.001）以及-6.4±0.9至-0.4±0.5%（P＜0.001）。較低的VEGF-D水平與西羅莫司治療相關（P＜0.001），但在VEGF-D水平降低與西羅莫司治療期間的FEV1和DLCO之間沒有觀察到顯著的相關性。VEGF-D的下降幅度與對肺功能的影響無關。淋巴結病患者血清VEGF-D水平較高，VEGF-D水平大幅度的降低，以及更好的長期在西羅莫司治療期間肺功能，相比於那些無淋巴結病的患者。

西羅莫司多年來治療可以穩定肺功能，而使治療前升高的患者VEGF-D水平持續降低。該研究並未證明VEGF-D的下降與西羅莫司對肺功能的有益作用之間存在相關性，在淋巴病變患者中可見到肺功能持續改善。

除了VEGF家族外，還有其他影響新生淋巴管形成的因素。比如，周宏志等以Balb/c小鼠為模型研究發現：小鼠肝細胞瘤性腹水細胞（H22細胞）可以加速新生淋巴管形成。另外，科學家在原癌基因的研究中發現：Cmyc的表達可以刺激血管和淋巴管形成，而這可導致表達Cmyc的腫瘤快速生長和轉移。同時Lmyc與肺癌轉移到淋巴結和其他器官密切相關。

總的來說，雖然科學家已經找到了這些影響新生淋巴管生成的分子因素，但是否還有其他影響因素存在仍不清楚，而且新生淋巴管形成和其調控仍有許多不明之處。然而，這些研究有益於腫瘤治療的新策略，括腫瘤轉移機制，臨床治療，藥物研發等，為治療腫瘤提供新的思路。

參考來源

1，Lawrence Cher et al. A multicenter， 3-arm， open-label， phase IIa clinical trial to evaluate the safety and efficacy of tanibirumab (VEGFR2 mAb)， in patients with recurrent glioblastoma (GBM). 2017 ASCO Annual Meeting. June 2017.

2，Dos Santos LV1, Cruz MR, Lima Lopes G, Lima JP.VEGF-A levels in bevacizumab treated breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis.Breast Cancer Res Treat. 2015 May 7.

3，Muhammad A Khattak, Hilary Martin, Andrew Davidson, Michael Phillips. Role of first line anti-epidermal growth factor receptor (anti-EGFR) therapy compared with anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) therapy in advanced colorectal cancer: a meta-analysis of randomised clinical trials. Clincal Colorectal Cancer, January 08, 2015, doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.clcc.2014.12.011

4，H ungefmren,S Sehens,D Seidl.et.al.Interaction of tumor cells with the mircroenviroment.cell communication and signaling.2011

5,A Narayana,P Kelly,J Golfinos,et.al.Antiangiogenic theapy using bevacixumab in recurment high-grade glioma,impact on local control and patient survival.Journal of Neuroemgery.2009

6，周宏志,顧曉明,胡敏, 小鼠肝癌H22誘導淋巴管生成的體外研究［J］. 中華腫瘤雜誌， 2003; 25(1):3942.

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