艾伯維重磅老葯之修美樂

作者：Chrisach

阿達木單抗(Adalimumab)是第一個由美國FDA批准的全人源單克隆抗體。FDA於2002年批准阿達木單抗(Adalimumab)治療類風濕性關節炎後，雅培製藥並沒有放棄對阿達木單抗新適應症的開發，經過幾年的不斷努力，2005年又獲得了FDA批准用於銀屑病關節炎。一葯治多病，一直是製藥行業的不懈追求，在雅培科學家的不懈努力下，2006到2008兩年時間裡，陸續獲得了FDA批准用於強直性脊柱炎、克羅恩病、斑塊型銀屑病和幼年特發性關節炎等多種病症，真可謂是老葯開新花！阿達木單抗(Adalimumab)2010年在中國上市，已獲批兩個適應症，分別為類風濕關節炎和強直性脊柱炎。而最近中國國家食品藥品監督管理總局(CFDA)藥品審評中心(CDE)又批准了成年中重度慢性斑塊型銀屑病的適應症，真是人類的福音！

基本信息

通用名：阿達木單抗注射液

英文名：Adalimumab Solution for injection

商品名：修美樂(Humira)

上市時間：2002(在美國)、2010(在中國)

生產企業：艾伯維(AbbVie)

成份：活性成分：阿達木單抗，在中國倉鼠卵巢細胞中表達的重組全人源化腫瘤壞死因子(TNF) α單克隆抗體。

分子量：148，108±8Da

輔料：甘露醇、檸檬酸一水合物、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸氫二鈉二水合物、氯化鈉、聚山梨酯 80、氫氧化鈉、注射用水。

性狀：本品為預填充於注射器中的澄明液體。

發現

1993年由巴斯夫子公司 - 巴斯夫生物科技公司和劍橋抗體技術(Cambridge Antibody Technology，CAT)合力研究。首先劍橋抗體技術以TNFα為抗原使用它們特有的噬菌體展示技術在體外篩選中得到了全人抗體D2E7。在隨後的研究中，BASF Knoll進一步對全人抗體D2E7進行了完善，並完成了前期的生產工藝開發和臨床申報。2002年6月，美國雅培製藥公司(Abbott)以69億美元收購巴斯夫諾爾(BASF Knoll)，獲得了全人抗體D2E7的開發生產和銷售權。最終將阿達木單抗(Adalimumab)推向市場。2013年1月2日，雅培製藥(Abbott)因發展需要將公司拆分為雅培製藥(Abbott)和艾伯維(AbbVie)兩家公司，艾伯維(AbbVie)負責阿達木單抗後期的生產開發和銷售。

適應症

1)類風濕性關節炎(RA)

本品與甲氨蝶呤合用，用於治療：對改善病情抗風濕葯(DMARDs)，包括甲氨蝶呤療效不佳的成年中重度活動性類風濕關節炎患者。

本品與甲氨蝶呤聯合用藥，可以減緩患者關節損傷的進展(X線顯示)，並且可以改善身體機能。

2)強制性脊椎炎(AS)

用於常規治療效果不佳的成年重度活動性強直性脊柱炎患者。

3)斑塊型銀屑病(Ps)

需要進行系統治療或光療，並且對其它系統治療(包括環孢素、甲氨蝶呤或光化學療法)不敏感、或具有禁忌症、或不能耐受的成年中重度慢性斑塊型銀屑病。

4)幼年特發性關節炎(JIA)

在4歲和以上兒童患者中減輕中度至嚴重活動性多關節JIA的徵象和癥狀。

5)銀屑病關節炎(PsA)

在活動性PsA成年患者中減輕徵象和癥狀，抑制結構損傷進展和改善機體功能。

6)克羅恩氏病(CD)

患有中度至嚴重活動性克羅恩氏病，且對常規治療後病情控制不佳的成年患者，以減輕疾病徵象和癥狀，並實現和維持臨床緩解。如這些患者還對英夫利昔單抗[infliximab]喪失反應或不能耐受的亦可減輕徵象和癥狀，並實現和維持臨床緩解。

7)中重度潰瘍性結腸炎

Humira被批准當免疫抑製藥物如皮質激素類、硫唑嘌呤[azathioprine]和6-巰基嘌呤[6-mercaptopurine]不起作用時控制潰瘍性結腸炎。

8)兒科克羅恩病、脫髓鞘病、血細胞減少或全血細胞減少，心臟衰竭以及狼瘡樣綜合征等14種病症。

劑量和給藥方法

Humira是通過皮下注射給葯。

類風濕樣關節炎，銀屑病關節炎，強直性脊柱炎

40mg每隔周。有些患者有RA未接受甲氨蝶呤[methotrexate]增加頻數至40mg每周可能有效益。

幼年特發性關節炎

(1)15kg (33lbs)至

(2)≥30kg (66lbs)：40mg每隔周

克羅恩氏病

初始劑量第一天是160mg(4次40mg注射在一天或2次40mg注射每天連續2天)，接著80mg兩周以後(第15天)。兩星期以後(第29天)開始維持劑量40mg每隔周。

斑塊性銀屑病

80mg初始劑量，接著40mg每隔周初始劑量開始一周後。

劑型和規格

(1) 40mg/0.8mL在一支單次使用預裝筆(HUMIRA筆)中

修美樂預裝筆

(2) 40mg/0.8mL在一支單次使用預裝玻璃注射器中

(3) 20mg/0.4mL在一支單次使用預裝玻璃注射器中

修美樂預裝注射器

臨床藥理學

1. 作用機制

阿達木單抗特異性結合至TNF-α並阻斷它與p55和p75細胞表面受體的相互作用。體外在存在補體時阿達木單抗也溶解表面表達TNF細胞。阿達木單抗不結合或無活性淋巴毒素(TNF-β)。TNF是一種天然存在的細胞因子，涉及正常炎症和免疫反應。類風濕樣關節炎，包括幼年特發性關節炎，銀屑病關節炎和強直性脊柱炎患者的滑膜也中發現TNF水平升高和在病理性炎症和關節破壞均起重要作用，是這些疾病的特點。在銀屑病(Ps)斑塊中也發現TNF水平增高。在斑塊性銀屑病中，用Humira治療可能減低表皮厚度和炎症細胞浸潤，不知道這些藥效學活性和Humira發揮其臨床效應機制間的相互關係。

阿達木單抗還調節TNF誘導或調節的生物學反應，包括負責白細胞遷移的粘附分子的水平(ELAM-1，VCAM-1和ICAM-1其IC50為1-2 × 10-10M)。

2. 藥效學

在類風濕樣關節炎患者中，用Humira治療後，觀察到炎症的急性期反應物水平比基線減低(C-反應蛋白[CRP]和紅細胞沉降率[ESR])和血清細胞因子(IL-6)。在克羅恩氏病患者中也觀察到CRP水平減低。Humira給葯後生成組織重建負責軟骨破壞的血清基質金屬蛋白酶水平(MMP-1和MMP-3)也減低。

3. 葯代動力學

健康成年受試者單次皮下給予Humira 40mg後最大血清濃度(Cmax)和達峰時間(Tmax)分別是4.7±1.6μg/mL和131±56小時。三次單次皮下給葯後研究估算的阿達木單抗絕對生物利用度為64%。單次靜脈給葯後，在劑量0.5至10.0mg/kg範圍阿達木單抗的葯代動力學為線性。

在類風濕樣關節炎(RA)患者中幾項研究用靜脈劑量範圍0.25至10mg/kg測定阿達木單抗單次給葯葯代動力學。分布容積(Vss)範圍4.7至6.0L。阿達木單抗的全身清除率接近12mL/hr。跨越研究均數末端半衰期接近2周，範圍10至20天。來自5例類風濕樣關節炎患者滑膜液中阿達木單抗濃度範圍為血清的31至96%。

RA患者每隔周接受40mg Humira，在無和有甲氨蝶呤(MTX)時分別觀察到阿達木單抗平均穩態谷濃度接近5μg/mL和8至9μg/mL。在RA患者中單次和多次給葯後MTX分別減低阿達木單抗表觀清除率29%和44%。 每隔周和每周皮下給予20，40和80mg後，在穩態時，平均血清阿達木單抗谷水平與劑量成接近正比例增加。在長期給葯超過兩年研究中沒有清除率隨時間變化的證據。

在銀屑病關節炎患者中每隔周用40mg Humira治療(無和有MTX分別為6至10μg/mL和8.5至12μg/mL)與在RA患者中用相同劑量治療後濃度比較時阿達木單抗平均穩態谷濃度略微較高。

在強直性脊柱炎患者與RA患者中阿達木單抗的葯代動力學相似。

在克羅恩氏病患者中，在第0天負荷劑量160mg Humira，接著在第2周80mg Humira，在2周和4周時達到平均血清阿達木單抗谷水平接近12μg/mL。在克羅恩氏病患者中每隔周接受維持劑量40mg Humira後觀察到在24周和56周時平均穩態谷水平接近7μg/mL。

在斑塊性銀屑病患者中，每隔周阿達木單抗40mg單葯治療，治療期間平均穩態谷濃度接近5至6μg/mL。

在RA患者中，群體葯代動力學分析揭示存在抗-阿達木單抗抗體時，阿達木單抗的表觀清除率趨向於較高，而在患者年齡40至>75歲時，較低清除率隨年齡增加。

在RA患者中接受劑量低於推薦劑量和在RA患者中有高類風濕樣因子或CRP濃度也預測到表觀清除率次要增加，這些增加可能無重要臨床意義。

在校正患者體重後，未觀察到性別-相關的葯代動力學差別。健康志願者和類風濕樣關節炎患者顯示相似的阿達木單抗藥代動力學。

沒有可供利用的肝或腎受損患者葯代動力學資料。

在幼年特發性關節炎(4至17歲)受試者中，對體重

非臨床毒理學

癌發生，突變發生，生育力受損。

未曾進行Humira長期動物研究評價致癌性潛能或其對生育力的效應。在體內小鼠微核試驗或沙門-大腸桿菌(Ames)試驗分別未觀察到Humira的染色體斷裂或致突變效應。

警告和注意事項

(1)嚴重感染 – 活動性感染期間不開始用Humira。如發生感染，仔細監視，如感染變得嚴重停止Humira

(2)侵襲性真菌感染 – 對用Humira發生全身性疾患的患者，對居住或在黴菌病流行區域患者考慮經驗性抗真菌治療

(3)惡性病 –Humira - 治療患者比對照惡性病發生率更高

(4)過敏反應或嚴重性過敏反應：可能發生

(5)乙型肝炎病毒再激活 – 治療期間和其後幾個月監視HBV攜帶者。如發生再激活，停止Humira和開始抗病毒治療

(6)脫鞘性疾病：可能加重或新發生

(6)血細胞減少，全血細胞減少 – 建議如發生癥狀患者立即求醫並考慮停止Humira

(7)可能發生心衰，惡化或新發生

(8)狼瘡樣綜合征 – 如發生癥狀停止Humira

不良反應

最常見不良反應(發生率 >10%)：感染(如上呼吸，竇炎)，注射部位反應，頭痛和皮疹。

藥物相互作用

(1)阿巴西普[Abatacept] – 增加嚴重感染風險

(2)阿那白滯素[Anakinra] – 增加嚴重感染風險

(3)活疫苗 – 不應與Humira同時給予

結語

艾伯維的老將修美樂(阿達木單抗、Humira)在單抗領域可謂是一枝獨秀，自2002年12月美國上市以來，開發了14種適應症，據報道還會有新的適應症會被開發出來。在全球有超過20個國家進行市場銷售。毋庸置疑，艾伯維通過擴大臨床試驗和長期追蹤，已經有足夠充分的臨床數據證明修美樂臨床使用安全，修美樂從研發、實驗、擴展新適應症，創造了一個難以複製和超越的記錄，故也有業界譽為有望與阿司匹林相媲美，成為歷史性的藥物！因此Evaluate Pharma就發布一份報告預測修美樂或將有望在2022年再次奪得全球「藥王」的寶座，但從目前來看，不確定性還很強，仿製葯、在研新葯等勁敵環伺。生物仿製葯一旦上市，將會導致銷售額的下降超出預期。無論如何這款年銷售額接近150億的全球最暢銷處方葯，未來的市場前景應該還是值得期待！

參考文獻

[1]Bornadata Bain & Melanie Brazil. Nature Reviews Drug Discovery 2，693-694 (September 2003)

[2]DEF，MHS，RMF，VS，CAB，DC，SAF，EKC. J Rheumatol，vol. 30 (2003) pp. 2563-2571.

[3]https://www.drugs.com/cdi/adalimumab.html

[4]http://www.medicalnewstoday.com/articles/248215.php

[5] Kelley B. Industrialization of mAb production technology: the bioprocessing industry at a crossroads. MAbs，2009， 1(5):443-452.

[6] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/125057s0278lbl.pdf

[7] Jespers LS，Roberts A，Mahler SM，Winter G，Hoogenboom HR (September 1994). "Guiding the selection of human antibodies from phage display repertoires to a single epitope of an antigen". Biotechnology (N.Y.). 12 (9): 899–903.

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！