程穎教授解讀小細胞肺癌最新治療策略與進展

最新 06-22

醫脈通導讀

2017年6月16日，第十三屆全國癌症康復與姑息醫學大會（CRPC2017）於6月16日在安徽合肥正式拉開帷幕。在6月18日的化療專場中，程穎教授以小細胞肺癌的治療進展為題，以小細胞肺癌最新診療策略和進展為主線，CSCO指南推薦診療策略做副線，針對SCLC的治療策略選擇做出精彩解讀，以下為詳細內容。

小細胞肺癌的外科治療

程穎教授介紹道，小細胞肺癌（SCLC）的外科診療策略經歷了很長時間的「演變史」：

20世紀60年代左右，當時SCLC外科診療策略與非小細胞肺癌（NSCLC）相同，手術量很多但卻較理想效果相去甚遠，臨床醫生逐漸得到了SCLC不適宜進行手術治療的結論。

2000年左右，經過多個研究的回顧性分析發現，對於早期的SCLC患者，進行正確的適應症選擇，手術治療可以達到令人滿意的效果。

2000年至今，隨著臨床研究的深入，發現在cT1-2N0M0（Ⅰ期）患者中，SCLC手術治療的地位又開始越來越被大家重視。

根據美國國家癌症資料庫（NCDB）納入2003年-2011年2301例cT1-2N0M0（Ⅰ期）SCLC患者的回顧性分析表明，對於淋巴結陰性的SCLC來說，無論是全組的數據分析還是傾向匹配分析，手術+輔助化療較同步放化療可提升患者的總生存（OS）近1倍（p＜0.01）。

但是，2004年-2012年NCDB4849例Ⅰ期SCLC患者的統計分析表明，儘管對於T1-2N0M0的SCLC來說，手術+輔助化療的5年OS高達47%，單純手術的5年OS也可達到36%，只有24.6%的患者接受了手術治療。

2007-2013年SEER的1902例患者的回顧性分析數據同樣表明，手術+放療較單純放療也可明顯使早期SCLC患者獲益。

所以，對於cT1-2N0M0（Ⅰ期）的SCLC患者來說，手術+輔助化療或輔助放療為最佳治療手段。

局限期SCLC的PCI治療

對於局限期的SCLC患者來說，全腦預防照射（PCI）的循證醫學證據是1類證據，推薦局限期SCLC患者行25Gy/10f的PCI治療。

但是，今年發表的最新的回顧性分析表明，對於術後SCLC患者是否均能從PCI治療中獲益尚需討論。該研究納入了349例SCLC患者，115名患者行PCI治療，234例患者未行PCI治療。

Ⅰ期SCLC術後患者中，是否行PCI對腦轉移累積發生率也無有意義的影響。所以，Ⅰ期術後SCLC患者的腦轉移發生率較低，PCI不能夠降低腦轉移風險，也不能改善患者的OS。

另一項最新發表的658例局限期SCLC患者（LD-SCLC）的回顧性分析表明，PCI組較non-PCI組可以有意義的降低死亡風險（HR, 0.73）和腦轉移發生率（HR, 0.54）。

但是，在年齡＞70歲的亞組中，無論是原發腫瘤直徑＜5cm還是＞5cm，PCI均未能使患者的OS獲益。

所以，對於70歲以上，尤其原發腫瘤＞5cm的局限期SCLC患者來說，應該謹慎應用PCI治療。

廣泛期SCLC治療方案選擇

IP方案

對於廣泛期SCLC（ED-SCLC）的一線治療中，最近開展了許多伊立替康+順鉑（IP）方案與經典的伊立替康+順鉑（EP）方案對比研究。每個單一研究的結果不盡相同，但是在META分析中表明，IP方案可以使患者的OS獲益。

所以在NCCN和CSCO指南中，IP方案均作為廣泛期SCLC患者一線治療的推薦方案（1類證據）。

但是這些臨床證據中，伊立替康的最大應用劑量也只在65mg/㎡左右。所以，現在我國正在開展不同劑量IP方案治療ES-SCLC患者的劑量爬坡Ⅱ期臨床試驗（CTONG1402）。

目前在CTONG1402研究中，伊立替康的爬坡劑量已達到了90mg/㎡，而並未發現由於提高劑量造成的嚴重不能耐受的毒性，生存數據結果尚待成熟。

EL方案

在ED-SCLC的一線治療中，中國也進行了EL方案與EP方案的有效性與安全性對比的多中心，隨機的非劣效性研究，結果表明，EL方案在PFS和OS上均無明顯差異，但是毒性較大，目前作為CSCO指南中ED-SCLC一線治療可選策略（2A類推薦）。

抗血管生成治療

抗VEGF治療也在ED-SCLC一線治療中做出了嘗試。最近在JCO發表的研究表明，ED-SCLC患者一線治療中，貝伐珠單抗聯合標準化療可以改善患者的PFS，OS卻無明顯獲益。

但是亞組分析表明，一線治療後繼續接受貝伐珠單抗維持治療可以使患者得到生存獲益（HR，0.60；p=0.011）。

PARP抑制劑

在今年ASCO上，PARP抑制劑在ED-SCLC中聯合化療的嘗試在肺癌專場中做了口頭彙報（ABSTRACT 8505），探究化療聯合Veliparib或安慰劑在ED-SCLC一線治療中的有效性與安全性。

結果表明，veliparib聯合雙葯化療科明顯改善ED-SCLC患者的PFS，但是OS未見有意義的獲益。

程穎教授指出，在SCLC中患者的BRCA突變概率很低，如果PARP抑制劑在SCLC領域中有所突破，需要發現更多的Biomarkers以篩選出更多獲益人群。

廣泛期SCLC的PCI治療

10年前，EORTC研究的結果發布在新英格蘭雜誌上，結果表明ED-SCLC患者緩解後行全腦放射治療（PCI）可降低有癥狀腦轉移發生率，改善患者的OS。但是最近發現，該研究設計存在很多問題，結果尚需進一步討論。

今年發表在Lancet2017的研究表明，雖然ED-SCLC患者緩解後行PCI治療能降低腦轉移發生率（p＜0.0001），但是未能改善患者的OS（p=0.094）。

所以，在2017年CSCO臨床指南更新時，將ED-SCLC患者緩解後行PCI治療從1類證據降為2A類證據，納入可選策略中。建議ED-SCLC患者中，應慎重選擇PCI治療。

SCLC的多線治療

對於SCLC的二線治療，僅有拓撲替康為1類證據，其餘化療方案（伊立替康、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱、異環磷醯胺）等在NCCN指南、CSCO指南中均為2A類推薦。

今年JCOG 0605有關節拍化療的相關研究是最受關注的。節拍化療除了針對腫瘤細胞之外，也能在調節腫瘤微環境，抑制血管生成，活化抗腫瘤免疫起到一定作用。

結果表明，對治療後複發的SCLC患者，節拍化療可以延長患者5.7個月的OS和2.1個月的PFS，結果令人驚喜。

但是，節拍化療組的3/4級血液學毒性明顯增高，更多患者因毒性減量或延遲治療。關於節拍化療的最佳藥物組合、合理劑量、應用頻率、持續時間、適應人群等等問題尚需進一步研究探索。

Rova-T

Rova-T是一種人源化的DLL3單克隆抗體偶聯DNA損傷劑，其在SCLC的二線治療中也有一定的探索。

今年在Lancet上發表的Rova-T治療複發SCLC的Ⅰ期研究中顯示，其治療SCLC在PFS和客觀緩解率（ORR）上均可帶來明顯的獲益，尤其在DLL3+≥50%的患者中，緩解率更高。

無論在患者二線、三線治療中，Rova-T較化療相比均表現出了更高的有效率和1年生存時間。

現在，Rova-T正在進行DLL-3 Cut-off值的選擇，一線治療或維持治療的嘗試以及聯合化療、免疫治療的相關探索。

帕唑帕尼

帕唑帕尼是一種分子多靶點的抗血管生成藥物，關於其二線研究的結果也於今年發表。結果表明，對於SCLC二線治療來說，帕唑帕尼可以提高敏感複發（一線治療後＞90天複發）亞組的生存結局，而對非敏感複發亞組（一線治療後＜90天複發）的試驗由於效果較差而提前終止。

研究結果也表明，根據CTCs分層可以預測患者的PFS，CTCs可以作為SCLC治療影像學應答的可靠替代標誌物。

安羅替尼

我國另一個多靶點的抗血管生成藥物的安羅替尼在SCLC三線及三線治療以上患者中的臨床試驗也正在開展中，數據尚需成熟。

SCLC的免疫治療

免疫治療在SCLC的領域已有了很多探索。總結起來有四個特點：

主要針對一線治療、二線治療及維持治療，主要針對於廣泛期的患者，對於局限期的研究相對較少；

這些研究以聯合治療為主，包括與化療與靶向藥物的聯合等等。

有關Biomarkers研究以探索性研究為主，作為篩選標準的研究較少；

中國參與的相關研究比較有限。

Ipilimumab

程穎教授介紹的第一個研究為化療聯合或不聯合Ipilimumab在一線SCLC患者中應用的CA184-156研究。研究結果表明，ipilimumab不能改善ED-SCLC患者的生存。

今年ASCO上，關於Nivolumab聯合或不聯合Ipilimumab在SCLC中二線、二線以上治療的Checkmate 032研究後續研究結果（ABSTRACT 8503）做出了口頭彙報。結果表明，ipilimumab聯合nivolumab可獲得較nivolumab單葯更高的ORR（23% vs 11%）和OS（7.8個月 vs 4.1個月）。

在NCCN指南中，nivolumab ± ipilimumab也作為了SCLC患者二線治療的推薦方案。

Pembrolizumab

Pembrolizumab治療PD-L1+的晚期實體瘤的Ⅰb期研究入組了24名PD-L1≥1%的標準治療失敗的SCLC患者，結果表明pembrolizumab單葯可以獲得33.3%的ORR。