HCV相關腎損傷的幾種治療策略

摘要

HCV是一種血源性傳播的病毒，是導致肝硬化、肝細胞癌的主要原因之一。大量的流行病學研究證實了HCV感染和腎臟疾病的關係。HCV相關腎臟疾病治療主要包括抗病毒治療、B淋巴細胞清除的治療、非特異的免疫抑制治療。同時，隨著新型抗病毒藥物上市，使不能耐受傳統方案人群看到了希望

抗病毒治療

2016年歐洲肝病學會指南指出：HCV相關MSC和腎臟疾病應該考慮抗病毒治療。2008年KDIGO指南也指出：決定治療前應評估潛在的益處和風險，包括預期壽命、腎移植的候選和併發症。考慮到HCV緩慢進展，對於併發症如心血管疾病等存活率小於5年的人群不建議抗病毒治療，尤其肝活組織檢查證實沒有嚴重纖維化的人群。

PEG-IFN聯合或不聯合利巴韋林（RBV）推薦用於感染HCV的腎小球濾過率正常或輕度CKD即肌酐清除率≈60 ml/min的患者。但PEG-IFN聯合RBV（PR）方案對HCV的清除率不高，起效可能需要數周或數月，且有較大副作用，有報道IFN在一些腎小球疾病的患者中可加劇蛋白尿發生，病毒清除之前可能出現腎臟疾病進展或腎衰竭。抗病毒治療對腎臟疾病的長期預後不是很清楚，尚需要探索更有效的治療方法。

在過去的10~15年體外環境培養HCV的成功使得DAA的研發獲得巨大的進步。DAA主要作用於HCV非結構區蛋白質，副作用輕微，抗病毒效果較強，使得HCV的抗病毒治療進入了新的時代。

1

HCV相關腎小球疾病的抗病毒治療

對於MCS及HCV相關腎小球疾病的患者僅有有限的資料證實DAA的獲益。VASCUVALDIC 前瞻性研究證實了索非布韋（SOF）為基礎的無IFN治療方案臨床緩解率高，嚴重副作用小，耐受性好。研究納入了24例HCV相關MCS患者，包括5例腎小球腎炎患者，所有患者均接受無IFN的SOF聯合RBV治療24周，21例（87.5%）患者獲得了完全臨床緩解。4例（80%）患者腎損傷得到改善。中位肌酐水平從基線89 μmol/L降低至85 μmol/L，尿蛋白水平從1.09 g/d減少至0.17 g/d，冷球蛋白水平從0.35 g/L減少至0.15 g/L，46.1%患者冷球蛋白消失。14例患者有至少1種不良反應，2例患者由於出現幻覺、易怒等精神癥狀和嚴重貧血中斷治療，2例患者死亡。

PR方案病毒學反應率低，存在不能耐受的副作用，常需要調整劑量和密切監測。Sise等的系列個案報道中，HCV相關MCS患者用以SOF為基礎的治療和傳統的PR治療進行對照研究，12例DAA治療的患者中，4例患者在DAA治療同時接受了利妥昔單抗（RTX）的治療。12周持續病毒學應答（SVR12）率為83%，獲得SVR12的患者血清肌酐改善，蛋白尿減少，89%患者冷球蛋白水平中位百分比從1.5%減少到0.5%，9例冷球蛋白患者中4例最終冷球蛋白完全消失。嚴重不良反應少見（17%）。而傳統PR治療組SVR12僅10%，50%患者由於嚴重不良反應而過早中斷治療。由此可見DAA在HCV相關性MCS治療中的優勢。

2

腎功能4~5級的CKD患者的抗病毒治療

新型DAA刷新了傳統的PR治療模式，但多數研究或臨床試驗並沒有包括嚴重腎損傷的患者，DAA在這些人群尚需更進一步的研究。腎臟排泄simeprevir、ledipasvir、daclatasvir的量很少，在輕度［腎小球濾過率估計值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）50～80 ml·min-1·1.73 m-2］到中度（eGFR 30～50 ml·min-1·1.73 m-2）腎損傷患者中不需要調整這3種藥物的劑量。SOF大部分是通過腎臟清除（81%），在腎損傷時藥物會蓄積，因此不被推薦用於eGFR＜30ml·min-1·1.73 m-2的患者。以下2個臨床試驗證實了嚴重腎損傷的人群中無SOF治療方案的有效性和安全性。

Grazoprevir/elbasvir的複合製劑（GZREBR）

C-Surfer研究，一項隨機、平行、多中心安慰劑對照的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，評估了GZREBR在HCV基因1型4或5期CKD包括透析患者中的有效性和安全性。122例患者隨機接受即刻或延遲的GZREBR治療(100/50 mg)，治療前12周接受安慰劑治療。大部分患者是初治患者，6%是肝硬化，約81%為CKD 5期，76%接受透析治療。接受治療的患者中99%獲得SVR12。嚴重的副作用在即刻治療組和延遲治療組相似（14.4% vs 16.8%)，共有4例死亡，有4.4%的患者中斷治療。由此可看出，GZREBR聯合治療對CKD 4或5期的患者是安全有效的。

利托納韋增效的paritaprevir、ombitasvir和dasabuvir（複合製劑3D方案）

RUBY-Ⅰ試驗中期臨床分析，評估3D方案對HCV基因1型CKD 4~5期患者的安全性和有效性。共20例HCV基因1型初治的非肝硬化、進展期CKD（65%接受透析治療）的患者，接受3D方案聯合或不聯合RBV的治療。結果顯示SVR12達到90%（18/20），僅有1例病毒學複發。13例基因1a型患者有8例因血紅蛋白下降中斷了RBV治療。證實了DAA高效的病毒學清除率和良好耐受性。

由於2個臨床試驗研究人群數量均較少，後續仍需大樣本數據進一步證實安全性和有效性。

輕至中度腎損傷（eGFR≥ 30 ml·min-1·1.73 m-2）的HCV感染者可採用與普通HCV感染者相同的DAA抗病毒治療方案，不需要對DAA的劑量進行調整，但是應該對這些患者進行密切監測。重度腎損傷（eGFR＜ 30ml·min-1·1.73 m-2）的HCV感染者，基因1型可以考慮給予grazoprevir/elbasvir複合製劑或者利托納韋增效的paritaprevir、ombitasvir和dasabuvir複合製劑抗病毒治療；基因2型或3型患者可以考慮給予SOF聯合velpatasvir，或SOF聯合daclatasvir治療，但是腎功能有可能惡化，應該加以密切監測，如果發生惡化應該立即中斷治療；基因4型患者可以考慮給予grazoprevir/elbasvir複合製劑或者利托納韋增效的paritaprevir和ombitasvir複合製劑抗病毒治療。

非特異性的免疫抑制治療

免疫抑制方案已經被用於有生命危險的HCV相關MCS血管炎（包括MPGN和嚴重神經病變）的患者。皮質類固醇聯合免疫抑製藥物比如環磷醯胺或硫唑嘌呤，被應用在抗病毒治療起效間期。然而類固醇和免疫抑制劑可激活HCV複製，影響肝功能。血清ALT水平和HCV RNA載量的急劇增加在感染HCV的腫瘤患者接受化學治療中已有報道。KDIGO指南指出在沒有HCV感染的患者中，皮質類固醇或烷化劑在特發性MN是禁忌的。

血漿置換

血漿置換用於疾病急性期清除血漿中的循環免疫複合物和冷球蛋白，減少免疫複合物在腎臟的沉積。每次置換劑量3000 ml，3次/周。尤其適用於急進性腎小球腎炎。血漿置換和免疫抑制劑合用可預防免疫複合物和冷球蛋白的再次沉積。

B淋巴細胞的清除治療

目前越來越多的證據證明RTX可替代標準的免疫抑制劑治療冷球蛋白血症。RTX靶目標是B淋巴細胞表面抗原CD20，RTX可快速清除循環和組織中的B淋巴細胞，阻礙冷球蛋白、單克隆IgM的合成和循環免疫複合物的沉積。

未來潛在的治療方法

有報道低劑量的IL-2可作為HCV相關MCS伴血管炎的替代治療。IL-2被認為可促進調節性T淋巴細胞的存活和功能。

其他

對於所有病例，血管緊張素轉換酶抑制劑等應該被用於CKD目標血壓的控制，同時血管緊張素轉換酶抑制劑如ACEI也有擴張腎臟出球小動脈減少尿蛋白的作用。

節選自

盧淑媛， 饒慧瑛. HCV相關腎損傷及其治療的研究進展［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2017, 33(6): 1156-1160

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！