守得雲開見月明——再述沙利度胺

張怡堃，解放軍306醫院，血液科

沙利度胺(thalidomide),化學名稱為α-酞胺哌啶酮(α-N-phthalidoglutamide), 1953年首先在瑞士合成。1956年在德國上市，因其鎮靜、催眠及鎮吐作用被廣泛用於鎮靜、改善睡眠和預防妊娠噁心、嘔吐。20世紀60年代初,由於導致上萬例的海豹胎而退出市場。近年來由於沙利度胺具有重要的抗炎、免疫調節及抗血管生成作用,又重新受到重視並廣泛用多發性骨髓瘤等惡性腫瘤的治療。那麼為什麼該葯如此飽受爭議，還需從其發展歷史來看。

一、反應停事件-海豹胎畸形

1953年，瑞士一家名為Ciba的藥廠首次合成了一種名為「反應停」的藥物，因未發現其確定的臨床療效，便停止了對此葯的研發。1954年，西德藥廠格蘭泰集團（Chemie Grünenthal）卻在藥理研究中發現，沙利度胺對中樞神經系統能起到奇特的鎮靜催眠作用，遂將這種葯當作治療孕婦過度妊娠反應的特效藥來開發。1960年，歐洲醫生們開始發現本地區畸形嬰兒的出生率明顯上升，畸形的嬰兒主要表現為四肢畸形、齶裂、盲聾或者內臟畸形。1961年，澳大利亞悉尼市皇冠大街婦產醫院的Macbride 發現3例海豹樣肢體畸形的患兒與他們的母親在懷孕期間服用過反應停有關。同年，聯邦德國漢堡大學從事遺傳病研究的Lenz博士根據自己的臨床觀察於1961年11月16日通過電話向Chemie Gruenenthal公司提出警告，表示反應停可能具有致畸胎性。此後人們陸續發現了1萬～1.2萬例與反應停有關的嬰兒畸形病例，其中近4000名患兒在一歲內夭折。因嚴重的致畸作用，反應停在1961年11月底撤出聯邦德國市場，並隨後陸續從愛爾蘭、荷蘭、瑞典、比利時、義大利、巴西、加拿大和日本的市場中撤出。1961年全世界市場召回及禁止上市，當時全世界約有15000名左右嬰兒已經受害。

值得慶幸的是，在美國，由於FDA評審員凱爾西在審查「反應停」的安全性資料中發現，在動物試驗中反應停表現出一定的致畸性（猴子在懷孕的第23～31天內服用反應停會導致胎兒的出生缺陷），要求生產企業提供進一步研究的數據，並拒絕將「反應停」引入美國市場。由於她的認真負責，阻止了「反應停」進入美國市場，避免了成千上萬的畸形嬰兒在美國出生，因此成了美國的英雄。為表彰她，肯尼迪總統於1962年8月2日授予她「總統勳章」，從此FDA聲望大振。

二、反應停的重生

1965年，以色列皮膚科醫生Jacob Sheskin發表了第一篇有關反應停能有效治療麻風結節性紅斑的論文。該醫生在嘗試將反應停當作安眠藥來治療6例患有伴長期失眠的麻風性皮膚結節紅斑患者時，意外發現反應停可以有效減少發熱、盜汗，改善麻風結節性紅斑患者的皮損。

1995年，美國的兩家製藥公司在聯合研究反應停治療多型性成膠質細胞瘤的研究中發現，反應停具有抗血管生成作用，而豐富的血液供應是腫瘤細胞在體內存活的必備條件。因此，科學家們又推測反應停對某些腫瘤也有治療作用可能就是緣於其抗血管生成作用。

經過34年的慎重研究之後，1998年，美國FDA批准Celgene公司生產的沙利度胺膠囊（Thalomid）作為用於治療麻風性結節性紅斑（ENL）的藥物在美國上市。美國成為第一個將「反應停」重新上市的國家。

2006年5月，美國FDA又批准Celgene公司生產的沙利度胺膠囊用於治療多發性骨髓瘤(MM)。國內只有常州製藥廠有限公司生產沙利度胺原料葯和片劑，適應症為皮膚病治療，用於控制瘤型麻風反應症。

三、反應停的現代應用

現代研究發現，反應停（沙利度胺）具有免疫調節、抗炎和抗血管生成作用，其主要作用機制包括：① 調節細胞因子分泌；② 抗血管生成；③ 抗腫瘤；④ 調節淋巴細胞增殖、活化；⑤ 抑制核因子NF-B的激活等。

「反應停」還具有免疫抑制作用，可以用於骨髓移植，抑制排斥反應。目前，已廣泛應用於麻風病結節性紅斑、Behcet 病的口腔潰瘍、HIV 相關性消瘦和口腔潰瘍、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、多發性骨髓瘤和其他類型的腫瘤的治療。現在「反應停」在美國的銷售額每年約兩億美元。活性更強且沒有致畸性的「反應停」衍生物也已被批准上市。曾經飽受詬病的藥物終於得到正確的評價和認可。

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