抗CD20單抗治療淋巴系腫瘤——有效性、局限性及未來方向

醫脈通導讀

數年來，隨著抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗的應用，B細胞惡性腫瘤的治療取得了里程碑式的進步，尤其是與常規方案聯合應用時，多種B細胞淋巴瘤和慢性林淋巴細胞白血病（CLL）的總生存預後顯著改善，並且現在這類疾病的標準方案中幾乎均包含了R。目前，新型CD20單克隆抗體正在開發之中，其中奧法木單抗和obinutuzumab已被批准治療某些具體適應症。比較這些新型方案的試驗也正在進行。本文將對抗CD20單抗在各種類型的B細胞淋巴瘤中的應用進展、限制性及未來發展方向作一綜述。

作用機制概述

CD20是B淋巴細胞表面的特異性的標誌性分子，表達於95%以上的正常或惡性B淋巴細胞表面，在造血幹細胞、祖細胞和其他正常組織中無CD20抗原的表達。研究表明，CD20具有鈣離子通道的功能，通過調節細胞內鈣離子的濃度，影響細胞周期，調節細胞增殖與分化，甚至導致細胞凋亡的發生。作用機制主要有補體依賴性細胞毒性反應、抗體依賴細胞介導的細胞毒作用以及提高細胞對細胞毒作用的敏感性和免疫接種作用等也均導致B細胞的凋亡。另外，原始的正常B細胞不受抗CD20單抗的作用，在抗CD20單抗殺傷了大部分即使所有表達CD20分子的淋巴瘤細胞及正常B細胞後，仍能夠重建B細胞群。因此，抗CD20單抗在B細胞腫瘤中的應用越來越廣泛。

利妥昔單抗一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，通過抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）、補體依賴性細胞毒作用（CDC）及直接促進腫瘤細胞凋亡等機制清除B細胞；奧法木單抗是全人源化靶向抗CD20單克隆抗體，具有新的CD20結合表位，與CD20親和力更強，具有更強的增強補體依賴性細胞毒性反應，與利妥昔單抗的抗體依賴性細胞介導細胞毒作用相似；第三代抗CD20單克隆抗體Obinutuzumab，是首個進入臨床研究階段的糖化的人源化抗CD20單克隆抗體，具有更強的Fc受體結合力，抗體依賴性細胞介導細胞毒作用效應也更強。

有效性：多種B細胞腫瘤表現出OS獲益

1. DLBCL

瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤。利妥昔單抗聯合化療已對DLBCL患者OS產生了實質性影響。4項大型隨機對照試驗（LNH-85，MInT，RICOVER-60和ECOG 4494/CALGB） 9793試驗）比較了CHOP方案與R-CHOP方案的療效。結果顯示，利妥昔單抗的加入明顯改善了較年長高危患者以及較年輕低危患者的OS。

在GELA研究中，約400例較年老患者被隨機分配至CHOP單獨治療組或R-CHOP聯合治療組。長期隨訪結果顯示，R-CHOP組患者的完全緩解（CR）顯著改善（76% vs 63%），PFS和OS也持續改善。MInT研究小組隨機將年輕患者（18~60歲）分配至6個周期的R-CHOP或R-CHOEP治療組。免疫化療聯合和單獨化療的匯總分析數據顯示，CR率的顯著提高（86% vs 68%）支持了免疫化療聯合方案。長期隨訪數據顯示，免疫化療組的6年OS率為90.1%，而化療組80%。

這些結果在德國和美國的老年患者群體中得到了證實。在RICOVER-60研究中， R-CHOP-14方案在NHL患者中產生的PFS和OS獲益顯著優於CHOP-14。ECOG 4494/CALGB 9793試驗的設計思路有所不同，隨機接受R-CHOP或CHOP治療後，產生反應的患者再接受利妥昔單抗維持治療。結果顯示，利妥昔單抗維持治療可能未產生顯著的OS獲益。重要的是，化療組和免疫化療聯合組的不良反應情況無顯著差異。目前正在開展更為廣泛的研究，但對於大多數患者而言，R-CHOP仍是標準治療方案。

2. CLL

CLL病程較長，是最常見的B細胞惡性腫瘤。雖然CLL低表達CD20，但利妥昔單抗對這類患者也表現出有效性。CLL8是一項大型、隨機、多中心試驗，比較FC（氟達拉濱和環磷醯胺）和FCR（利妥昔單抗、氟達拉濱、環磷醯胺）的療效。相比FC組，FCR組的CR率（44% vs 22%）、PFS（51.8 vs 32.8個月）和OS率（87% vs 83%）均發生了統計學意義的改善。另外，較深的緩解和OS獲益一直在持續。中位隨訪5.9年，FC組的中位OS為86個月，FCR組未達到。這種生存獲益在存在IGHV突變的患者中最為突出，而存在del 17p的患者中未表現出獲益。

微小殘留病（MRD）陰性是CLL一個重要的研究終點，並且已被證實是反應持續時間和OS的獨立預測因素。在CLL8研究中，FCR組MRD陰性率更高。FCR組有44%的患者MRD低於10-4，而FC組為28%。利妥昔單抗是目前治療CLL的標準方案；但CLL已成為其他抗CD20抗體的一大研究領域，將進一步被詳細研究探討。

3. FL

濾泡性淋巴瘤（FL）是一種惰性疾病，其特點是誘導治療雖然能使總生存時間得到改善，但疾病反覆複發導致無病生存期縮短，微小殘留病灶不容易清除。研究發現利妥昔單抗不僅可提高耐葯/複發FL的總反應率和CR，並且PFS明顯延長。患者獲得反應後繼續應用利妥昔單抗維持治療，不僅可以改善無進展生存，還可以改善總生存。在ECOG1496研究中，CVP化療一線誘導後，利妥昔單抗維持治療2年改善FL患者的PFS約4年，並且這種獲益在風險組中較為突出。

在初治和複發/難治的患者中應用標準劑量的利妥昔單抗治療，總反應率分別為76%和46%，EFS明顯延長，並且能夠更好的控制患者的疾病狀態。在既往未接受利妥昔單抗治療的複發患者中，應用利妥昔單抗維持治療仍可明顯延長PFS。NCCN指南已將利妥昔單抗聯合化療和利妥昔單抗單一治療分別列為FL患者誘導治療和維持治療的核心方案。

4. MCL

利妥昔單抗的加入也改善了套細胞淋巴瘤（MCL）患者的生存預後。在隨機性臨床試驗中，R-FCM方案產生的ORR為58%，而單獨FCM治療組為46%；中位OS也長於單獨治療組（未達 vs 11個月）。在另一項研究中，R-CHOP方案治療後MCL患者的ORR為94%，而CHOP治療後ORR為75%；CR率為34%，而CHOP組為7%；但PFS和OS無顯著差異。而對現有數據的meta分析顯示，接受利妥昔單抗治療後的MCL患者，OS的確改善（HR，0.60；95% CI，0.37–0.98）。

未完待續！後續介紹其他抗CD20單抗如奧法木單抗，obinutuzumab和生物仿製葯以及這類藥物的應用限制性和未來前景。

參考文獻：Reassessment of Anti-CD20 Therapy in Lymphoid Malignancies: Impact, Limitations, and New Directions.Oncology Journal, Hematologic Malignancies, Leukemia & Lymphoma.2017

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