基因測序：從科學到商業有多遠？

文/林正偉

近年來，基因測序產業方興未艾，這得益於測序技術飛速發展和科學家對基因組認識的持續深入。臨床醫生也愈加重視基因測序對疾病診治的輔助作用，同時測序相關的商業化公司也如雨後春筍般大量湧現，紛紛描繪基因技術滲入人們日常生活後將帶來的顛覆性圖景。我們期待著未來的遺傳信息數字化時代，也不禁會問：從科學研究到成熟的商業化應用到底有多遠？

破解遺傳密碼靠技術進步

2000年可以說是測序技術的分水嶺，之前是Sanger一代測序技術為主，之後有了二代測序技術（NGS），2010 年之後三代測序技術的開發進入人們視野。其中，NGS發展突飛猛進，測序技術不斷被優化，通量和速度不斷提高，成本逐步下降。2008年後，測序成本下降幅度直接打破摩爾定律，人們正在通往100美元基因組測序的路上。成本降低對商業化和整個行業來說是好事情，因為低成本可催生新的商業模式，比如消費基因組市場。同時，我們要想到中國的存量測序儀已經很多，但是測序技術在不斷地革新進步，隨著最新測序儀的問世，舊設備面臨的只能是淘汰，而這對企業來說，不僅僅是折舊的問題。

藉助測序儀這一工具，科學家大大拓寬了對基因組的認識。早期的基因研究都是侯選基因策略，通量低且有選擇偏倚，無法真正發現新的致病基因，後來過渡到基於SNP晶元的全基因組關聯分析，對已知的常見單核苷酸變異進行無選擇偏倚的篩選，但仍漏掉了大量低頻和未知SNPs以及其他類型的變異，現在高通量測序儀將研究推進全基因組測序時代，科學家可進行無選擇偏倚的全遺傳信息的比對分析。但這些研究進展的最後落腳點大部分還是「易感基因」，而非臨床致病基因。

表觀遺傳學將ATCG推進到更加細微和立體的研究層面，人們發現除了單純的一維基因序列外，鹼基的各種修飾和染色體的立體結構都在影響基因的生理功能，比如對甲基化、乙醯化、核小體、組蛋白等的研究，也發現了一些表觀遺傳標記。另外， 對循環系統的cfDNA、exosome等的研究也直接催生了液體活檢這個領域。當然也有很多物種的從頭測序研究給未來的研究提供了必不可少的參考序列。

在Pubmed上查一下關於基因組的文章便知科學成果非常之多，側面反映出整個行業的發展速度，但問題是從基因型到表型距離有多遠？至少包含轉錄調控、翻譯、翻譯後修飾等核心過程，基因的功能研究及其與臨床表型的關聯機制是否需要更加深入的研究？基因組的一個表型相關性信號是不是足夠滿足臨床的需求？在商業化環境中，很多公司會誇大這些關聯信號的臨床意義，從而誤導部分群眾或產生商業泡沫。從基因到蛋白到生理功能到表型，從來就不是獨立的存在，科學界對於基因組和生命科學始終保持著一份敬畏心，相信未來踏實的研究者們會呈現出更加完整的遺傳密碼。

商業化方向需定位清晰

基因測序的商業環節可分為上、中、下游，上游做測序儀的開發，從全球格局看， Illumina在該領域處於強勢主導地位，要解除其對中國市場的制約，我們確實應該有自己的測序技術。國內也有幾家公司在立志做民族品牌，極具社會意義。但從商業角度看，我們應該重視國外的技術進步帶來的強大競爭壓力和投入產出比。

中游涉及企業最多，以做測序服務和提供耗材試劑為主，已有幾百家企業在爭奪這一市場。測序服務是這個環節中最主要的，主要方向有科研服務、臨床應用和其他領域應用。中國龐大的人口基數帶來豐富的樣本資源，使得群體遺傳學的發展並沒有落後國際市場，甚至在很多疾病類型上處於國際領先水平。提供科研服務的企業很多，如華大基因、諾禾致源都佔有相當的市場份額。臨床應用環節涉及兩種模式，一種是獨立的第三方臨床檢驗中心，另一種是服務醫院，中國的公立醫院目前還是市場中的強勢主體，諸如分子診斷、分子病理等新興方向或終將回歸醫院，企業對此應有所準備。臨床應用方向主要有經典意義上的產前診斷（NIPT）、單基因遺傳病診斷、藥物基因組學、複雜疾病易感基因篩查、液體活檢、輔助生殖、微生物組等，其中NIPT發展最早，憑藉快速、無創的優勢迅速替代了廣闊的存量市場，目前市場格局基本固定。其他領域應用主要包括消費基因組和分子育種，基因組消費時代是否真的到來，以及究竟什麼產品可以放心地放到市場上被消費值得深思。分子育種主要應用於動植物的性狀篩選，可大大縮短育種周期，競爭格局良好。耗材和試劑的供應主要是2B市場，市場天花板到底多高需要仔細核算。

應用方向的選擇應重點考慮市場需求狀態和競爭格局，有市場剛需屬性的方向是單基因遺傳病診斷和腫瘤的個體化用藥檢測，競爭格局良好的方向是分子育種和單基因遺傳病診斷。從臨床需求看，遺傳病的診斷必須要有遺傳學證據支持；從市場的發展態勢看，也不難發現單基因遺傳病市場正在快速發展，涉及企業開始逐漸增多，比如專註單基因遺傳病多年的智因東方和收購愛爾蘭遺傳病診斷公司的葯明康德。NIPT做的是少數幾種染色體遺傳病，而單基因遺傳病有1.3萬種，已知致病基因的有4000餘種，其中隱性遺傳病有1800種，這一領域將是NIPT的進一步擴展，基因應用的下一個風口方向。同時，單基因遺傳病的診斷技術難度相對更高，並且需要融入臨床表型分析，甚至要有跟臨床醫生做專業交流的能力，這對相關企業挑戰很大。

下游主要是數據分析環節，基因數據的演算法在不斷進化，計算能力和存儲技術都有了很大飛躍，現在的技術可在20分鐘內做完一個人的全基因組測序數據（55X）基本分析，存儲速度提升也讓雲計算變得更加可行。而與強大的分析能力相對應的是數據量缺乏，眾多信息孤島的集合能力對於企業至關重要，這直接決定了企業是否具有創新性分析產品的開發能力。另外，基本的信息學分析已相對成熟，而突變的生物學意義解讀才能構築商業壁壘，能否找到科學上已經明確且有商業價值的生物學意義變得愈加重要。

在充分分化的商業化背景下，企業需要保持頭腦清醒，對各個環節定位明晰，包括政策應對和商業模式等。醫療健康是一個監管市場，而且近年來監管政策愈發嚴格，企業不應有僥倖心理。當然實際過程中，經常會出現企業等政府出台政策的情況，此時參考美國FDA等類似機構的監管要求也許是明智之舉。2016年「魏則西事件」對於細胞治療整體市場的影響，以及2017年國家食品藥品監督管理總局對於若干分子診斷企業推行無證臨床產品的處罰等事件應引起重視。

商業模式定位應非常清晰，首先確定做哪個環節的生意，上游中游還是下游，每一個環節的特點不一樣，未來發展趨勢和所需能力不一樣；然後是運營模式的確定，比如要不要買測序儀，可否外包給其他公司？比如做第三方臨檢中心還是給醫院服務？比如做存量替代市場還是開發新的增量市場，做存量替代一般情況下比做增量容易，比如選什麼應用方向，與人相關的應用場景一定牽扯到相關機構相關政策，做動植物相關的領域就沒有太多監管。另外，企業應構築什麼樣的壁壘？現在大部分測序服務公司就是買台測序儀，按步驟做實驗，拿到序列做基本注釋分析，然後發個報告，這樣的模式基本上已經是一片紅海，沒有壁壘可言，企業是否可以做進一步延伸，比如把臨床的表型納入進來做綜合分析。

客觀丈量科學到商業的距離

基因測序行業發展可謂日新月異，我原來在實驗室做了五年基因組的研究工作，後來加入公司，轉戰投資，發現從2012年開始市場上很多人都在投資基因產業，並且熱度越來越高，導致基因行業公司估值也很高。我先是驚訝於市場上的公司很多都在將很前沿的方向進行商業化，包括我曾經研究的課題方向，然後得意於自己相對了解這個行業，可以更準確地投資布局，再後來我開始有些迷茫，因為市場上大部分公司都在構想未來的基因時代圖景，構想基因大數據對於人類的價值，但我認為這些圖景需要紮實的科研和更多的突破成果才有可能實現。2017年資本市場開始回歸理性，投資機構開始尋找真正具有積累、具有實力、具有壁壘的企業，開始從團隊、技術、商業、財務、監管、知識產權、退出渠道等多方面審慎客觀地丈量科學到商業的距離。

產融互動可以更好地促進行業的發展，但前提是產業方腳踏實地、積極創新，資本方慎獨專業、有效支持。科學在加速進展，中國的商業環境和資本環境也愈加成熟，科學到商業的距離將會越來越短。

作者單位：達晨創業投資管理有限公司

更多版權聲明：

內容請訂閱《高科技與產業化》雜誌

全年12期，58元/期，全年訂價696元

郵發代號：82-741

刊號：ISSN1006-222X CN11-3556/N

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！