兔子，狗和免疫學家

知識 06-28

英文裡面bunny有漂亮女郎的意思，尤其是特別性感的那種。例如Playboy bunny。

免疫系統，最通俗的比方，就是時刻守衛你的身體的一支部隊。這支部隊包括形形色色的免疫細胞，它們分工明確，各司其職。有負責偵查預警的，負責後勤支援的，負責識別敵人的，以及負責干臟活直接殺死敵人的。它們的敵人不光是外來入侵者，例如細菌病毒，也包括身體裡面的叛變者，例如癌細胞。身體的很多疾病都跟免疫功能失調有關。免疫功能低下會削弱對感染的抵抗力，並增加患癌幾率。相反，過分活化的免疫系統會導致自身免疫疾病，而對外界無害的東西的過度反應會導致過敏。正因為免疫系統如此重要，至今為止已經有12位免疫學家得了諾貝爾獎。免疫學發展到今天，已經差不多是生物醫學領域最為龐大和複雜的學科。人體370多種CD系列的細胞表面分子和形形色色的跟免疫有關的細胞因子及其功能，日新月異的概念和原理，數不勝數的參與免疫反應信號傳遞的分子，不斷被發現的新的免疫細胞亞型，已經不是人腦可以記全的了。

就像其它各行各業一樣，，免疫學發展史上也有一些傳奇人物。其中突出的一位就是現任美國國立健康研究院（NIH）過敏和傳染病研究所T細胞耐受和記憶研究部主任的，「危險模型「的倡導者Polly Matzinger 。

爵士樂手、木匠、訓狗師和封面女郎

Polly Matzinger 1947年出生於法國，1954年隨父母和姐姐移民美國。母親是法國人，父親是荷蘭人。她小時候的設想是做個賽馬騎師、訓狗師或者作曲家。這可能是家庭熏陶的結果。她母親以前在法國是修女，到美國後是制陶師。父親原來是荷蘭抵抗運動的戰士，跟納粹干仗被關押過，到美國後做了畫家和木匠。姐姐是藝術家，弟弟是修理工和搖滾樂手。她從小愛唱歌，演奏鋼琴和貝斯，還作曲。但是認為自己在這些方面沒有天賦。她大學是斷斷續續上的，因為要同時打多份工。干過爵士樂手，木匠，訓狗師，和《花花公子》雜誌封面女郎。最終，這些工作都讓她厭倦，決定還是當女招待好，那樣白天時間就可以用來閱讀、作曲和訓練動物。這樣，1972年她就在加州小城戴維斯的一個雞尾酒吧當了女招待。

一天，戴維斯加州大學的兩位經常光顧酒吧喝啤酒的教授在談論動物擬態，她聽到以後好奇地問，為啥動物從不模擬臭鼬？這問題讓其中那個叫Robert Swampy Schwab，當時是野生動物和漁業系主任的教授猝不及防，當時就認定這個女招待是個當科學家的料。接下來的九個月，他常常給她帶來五花八門的科學論文讓她閱讀跟她討論，最終讓她相信科學是項永遠不會讓人感到厭倦事業。在他的督促下，她申請了聖地亞哥加州大學（UCSD）研究生院，並於1974年被錄取。1979年她從UCSD拿到了生物學博士學位。

筆者在戴維斯居住多年，當時並不知道這個故事，否則一定會光顧那個酒吧的。誰知道哪個女招待多年以後又會成為哪個領域的風雲人物呢。

危險模型

免疫學界50年代開始流行的自身／非自身模型強調獲得性免疫系統對外來東西的排斥，認為只要是外來（非自身）的東西，就能引起免疫反應。但是耶魯大學的Charles Janeway, Jr. 等人注意到，單純的外來蛋白引起的免疫反應相當有限，必須同時注射「佐劑」才行。這些「佐劑」裡面包含的東西可以激活先天免疫系統，所以他們提出先天免疫細胞在免疫反應中的關鍵性作用：免疫反應的發生有賴於先天免疫細胞中抗原呈遞細胞的激活，而這些細胞的活化是是通過模式識別受體對病原相關分子模式的識別實現的。Janeway的模型是對傳統的自身／非自身模型關鍵性的延伸，它近乎完美地解釋了免疫系統對外來病毒和細菌的反應，但是Matzinger認為它是有短板的。例如它就解釋不了為啥母親的身體不排斥胎兒，我們的身體不排斥每天吃進去的食物。可是她當時的教授都勸她不用去想這些。一直到後來她去了NIH才遇到了知音，隔壁實驗室年輕的腫瘤學家Ephraim Fuchs。他當時也在想這些問題。兩人的想法不謀而合。他們提出的「危險模型」認為，免疫系統並不管你是外來的還是自身的，只要它覺得你危險，它就會啟動免疫反應應對。她的模型跟以前Janeway等人的模型有啥不同呢？她打了一個簡單的比方。自己／非自己模型就是，一個社區的警察只接受他小學時候遇見過的人，把新來的陌生人都殺死。而危險模型是，片警對熟人和陌生人一視同仁，直到他們犯法為止。一旦犯法，片警就會把他們消滅，不管犯法的是熟人還是陌生人。

危險模型的提出和被接受，並不是一帆風順的。她們遇到的關鍵問題之一，就是免疫系統是如何判斷危險和安全的。他們冥思苦想一年時間都沒有滿意的答案。直到有一天洗澡的時候想忽然到，對機體來說，危險的東西不就是造成傷害的東西嗎？兩千年前的阿基米德也是洗澡的時候發現浮力原理，看來浴缸真是個產生靈感的地方啊。另一個問題是免疫系統是如何探測到危險的。一天，她和她的邊境牧羊犬安妮正在看護一群吃草的羊。突然，林子里的某種動物的跑動驚動了羊，她和安妮都不約而同跳起來保護羊群。她突然明白，身體裡面每個器官中的樹突狀細胞就象睡著的牧羊犬，一旦從受傷的細胞那裡接收到危險信號就會被喚醒，然後它們就會向免疫系統發出預警讓整個系統進入戰鬥狀態。

危險模型的歷史傳承

一篇狗是共同作者的論文

狗狗有幸成為論文作者，而且是在生物醫學界聲望很高，影響因子達到10以上的期刊的論文，應該是絕無僅有的了。那是Matzinger的第一篇論文，發表在1978年7月的The Journal of Experimental Medicine上，第二作者是Galadriel Mirkwood。編輯後來知道Galadriel是條阿富汗獵犬後氣得半死，發誓只要他當編輯一天就不會再在JEM上發表她的論文。果然，這個禁發令直到那編輯死後才解除。