局部枸櫞酸抗凝是血液透析的未來嗎？

審校：陳亞進 王鎧

枸櫞酸是血液透析理想的抗凝劑。其抗凝作用(通過消耗Ca++來調節)是直接的、完全的、且僅限於透析循環管路。枸櫞酸含有一種非常特殊的結合劑：鈣。除抑制凝血外，枸櫞酸還可減少血小板在透析器膜上的沉積。電鏡下的透析膜經枸櫞酸鹽抗凝後血栓形成可以忽略不計。相反，在普通肝素或低分子量肝素抗凝後，細胞粘附和血栓形成明顯。枸櫞酸通過與鈣和鎂的螯合作用，可降低血液與人工合成膜接觸後引起的補體的激活，進而提高了血液透析循環管路的生物相容性。與肝素不同的是，枸櫞酸很容易被透析掉（枸櫞酸鈉的分子量為294道爾頓），通過高通量膜可以清除掉80%以上。並且，枸櫞酸的費用低廉。

圖1.雙針血液透析局部枸櫞酸抗凝：血流量250 ml／min，8%枸櫞酸鈉（1000 ml聚丙烯瓶）

150 ml／h，1 M氯化鈣13 ml／h） Buturovic Ponikvar

過去兩大問題阻礙了局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)的廣泛應用：代謝綜合征的風險和RCA過程的複雜性引起的安全考慮。如今，由於使用枸櫞酸高清除率的高通量透析器，現代血透監測系統對碳酸氫鈉濃度監測而進行的及時調整，床旁血氣分析儀的廣泛應用，代謝性綜合征（鹼中毒、酸中毒、低或高血鈣、高鈉血症）發生的風險大大降低。還有，好的指南和微量注射泵的廣泛使用降低了抗凝過程的複雜性。

在枸櫞酸鈉抗凝方案中，間歇性血液透析通常使用無鈣透析液，枸櫞酸鈉的注入（儘可能在靠近病人一側）和鈣的注入在血液回輸到患者身體之前完成（從靜脈氣泡監測器上部進入）。枸櫞酸的劑量按血液流量的百分比計算，根據濾器後(或濾器前)的鈣離子水平調整，控制游離鈣水平達到0.3 - 0.4mmol / L，便足以抗凝。如果需要更高的血鈣，則需要降低枸櫞酸的劑量。

圖2：雙針血液透析過程中局部枸櫞酸抗凝方案：

（1）患者的鈣離子採樣點；

（2）透析迴路採樣點（即控制濾器後）游離鈣；

Ci ：枸櫞酸；Ca：鈣；CaD ：透析液鈣Buturovic Ponikvar，Gubensek

濾器後游離鈣水平低於濾器前是由於血透無鈣透析液鈣外排引起。當然，在低鈣血液回輸到患者身體之前提高血鈣濃度是至關重要的。維持血液中正常的鈣離子是RCA中最重要的安全問題。在透析過程中局部枸櫞酸抗凝使用含鈣透析液可以簡化操作流程，增加安全性，但缺點是增加了透析管路中的凝血。

RCA已經很好地應用於急性腎損傷領域。所有現代連續腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy， CRRT)血透機上顯示器都提供自動RCA作為標準程序。改善全球腎臟病預後組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）指南建議：對於CRRT抗凝，如果沒有出血風險，建議局部枸櫞酸抗凝而非肝素。儘管枸櫞酸針對間斷性透析並不很適用，但它的應用範圍越來越廣。好的治療方案、訓練有素的護士、輸液泵和血氣分析儀的廣泛應用以及通過CRRT對局部枸櫞酸抗凝的精通，這些都為對其廣泛應用提供了良好的條件。安全使用RCA已在兒科高通量血液透析、單針血液透析、on-line血液透析過濾中得到證實。在經挑選的患者中長期多年應用RCA，已是臨床事實。

在上世紀90年代初局部枸櫞酸抗凝在斯洛維尼亞得到推廣的一個關鍵是護士對RCA的接受程度。儘管所有的技術都很複雜，護士門還是願意使用含枸櫞酸的生理鹽水預沖管路，而不是使用無肝素生理鹽水預沖管路（對於存在出血風險的患者而言，使用無肝素生理鹽水預沖管路是在引入枸櫞酸鹽之前的主要選擇）。其主要原因是透析後的透析管路是完全「清潔」的，通常沒有血塊，在使用局部枸櫞酸抗凝透析後透析器和循環管路看起來好像沒被用過一樣，這與病人的安全性和可接受性是一致的。

2016年，在盧布爾雅那大學我們的醫學醫療中心的急性和複雜透析中心進行了12000例局部枸櫞酸抗凝透析治療（每天超過30例，每月超過1000例）。對於需要臨時或長期進行局部枸櫞酸抗凝透析治療的患者來說，無論是在斯洛維尼亞其它醫院的透析中心還是在獨立的血液透析聯合體，局部枸櫞酸抗凝血透治療都是一種常規的治療方法。盧布爾雅那大學醫療中心的藥房為斯洛維尼亞的透析中心提供了多年的枸櫞酸和鈣溶液。最近在盧布爾雅那，為了醫生和護士進行持續的中心訓練，建立了一所配有模擬工作間的局部枸櫞酸抗凝訓練基地。護士或個人對局部枸櫞酸抗凝方法的理解對程序的安全性至關重要。

幾項研究已經證實枸櫞酸超過其他抗凝劑帶來的更多獲益：更好的生物相容性，危重病人更好的存活率，在腎移植前應用局部枸櫞酸抗凝進行血液透析治療，移植腎功能可以多維持一年，用局部枸櫞酸抗凝進行血漿置換可以降低高脂血症性胰腺炎的死亡率。局部枸櫞酸抗凝通過確定血液透析過程中離子鈣的精確水平，為個性化補充鈣和影響iPTH水平提供了可能性。然而，在RCA中有一些問題仍然沒有答案，需要進一步的研究。

總之，枸櫞酸作為血液透析中抗凝劑較之肝素有許多優點。雖然枸櫞酸還不能常規用於間歇性血液透析（因為它多用於CRRT），嚴格的章程，訓練有素的護士，精密的輸液泵，床旁血氣分析儀和高通量透析劑及對枸櫞酸鹽高清除率的高通量器都保證了透析過程的安全性與發生代謝併發症的最小風險。這使得RCA在間歇性血液透析中得以擴展，展開探索枸櫞酸潛在的抗凝之外有益的作用。

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