腹部腫瘤靶向治療的影像學評價：現狀與展望

腹部腫瘤靶向治療的影像學評價

腹部腫瘤靶向治療的影像學評價：現狀與展望

唐磊1，薛華丹2，金征宇2

作者單位：1北京大學腫瘤醫院放射科， 北京 100142

2中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院放射科， 北京 100730

通信作者：金征宇 電話：010-69155442，

E-mail：jin_zhengyu@163.com

靶向治療是以腫瘤細胞過度表達的某些特定標誌性分子為靶點，選擇阻斷劑干預腫瘤發生髮展密切相關的信號轉導通路，從而抑制腫瘤增殖、侵襲及轉移的治療方式^[1]。靶向治療具有特異性殺傷腫瘤細胞、不良反應輕的優勢，成為腫瘤個體化精準醫療關注的重點之一^[2]。靶向治療在腹部應用較成功的是胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）伊馬替尼（酪氨酸激酶受體抑制劑）治療，因其療效顯著，將該病傳統化療不足20%的有效率提高到80%以上，而被譽為「現代抗腫瘤治療的典範」^[2-3]。目前腹部腫瘤常用的靶向治療藥物包括伊馬替尼（用於GIST）、舒尼替尼［多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑，同時抑制血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR），用於GIST及腎癌］、索拉非尼（阻斷細胞信號轉導通路，抑制腫瘤細胞增殖，並可抑制VEGFR，用於肝癌及腎癌）、貝伐珠單抗（抑制VEGF，用於結直腸癌）和曲妥珠單抗［抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）的單克隆抗體，用於胃癌］等。

影像學是目前臨床評價腹部腫瘤靶向治療療效的常用手段，主要包括CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET）。其中CT檢查具有操作簡便快捷、徵象簡單易讀的特點，成為腫瘤靶向治療目前臨床評效較為常用的手段。MRI無輻射損傷且可提供功能影像參數，可在治療過程中短期密切觀察療效。PET通過分子影像學參數反映腫瘤內部代謝改變，可在形態學變化之前，觀察到腫瘤內部代謝活性反應。本文圍繞上述3種主要影像學手段在腹部腫瘤靶向治療的臨床應用和研究現狀進行綜述。

傳統影像學評效標準的應用現狀及存在問題

目前國際上公認的實體腫瘤療效評價標準為RECIST(response evaluation criteria in solid tumors)形態學標準，以＞1 cm靶病灶長徑縮小30%或以上判斷為治療緩解（partial response，PR），增大20%或以上判斷為治療進展（progressive disease，PD），相對客觀且應用方便^[4]。然而，靶向治療相對於傳統化療作用方式的不同，導致腫瘤在靶向治療過程中影像學徵象變化較為特殊。以GIST為例，靶向治療有效者組織成分改變較早且形式多樣，可表現為囊變、黏液變、出血、壞死等多種情況，而腫瘤體積可能縮小不明顯，甚至由於囊變或黏液變，顯著增多的液性成分導致腫瘤體積明顯增大。RECIST標準僅考慮腫瘤體積因素，無法反映靶向治療早期的腫瘤組織成分改變，尤其對於囊變導致體積增大病例無法進行客觀評估（圖1），其評價腫瘤靶向治療療效的價值因而備受質疑^[5-6]。

圖 1一例腸系膜轉移性GIST患者甲磺酸伊馬替尼治療後3個月複查，實性病灶近完全囊變，但長徑由治療前6.8 cm（圖1A，箭頭）增大為治療後18.0 cm（圖1B，箭頭），增大165%；CT值由治療前85 HU下降為治療後17 HU，下降80%；RECIST標準評價為PD，Choi標準評價為PR，此患者TTP＞36個月，預後良好

GIST：胃腸間質瘤； RECIST：實體腫瘤療效評價標準；PD：治療進展；PR：部分緩解；TTP：腫瘤進展時間

choi 標準及其衍生標準在靶向治療評效中的應用

評效中的應用針對RECIST標準存在的問題，Choi等^[5]結合病灶增強CT值的變化率提出了新的GIST靶向治療評效標準——Choi標準（表1）。CT值（單位為Hounsfield unit，HU）是可以反映腫瘤治療後病理組織學變化的半定量指標。GIST治療後組織發生變性、壞死囊變或黏液變，血供隨之減低，注射造影劑後碘在腫瘤內部的分布減少，導致強化CT值降低。Choi標準規定:如治療後CT值下降超過15%，即便體積增大，亦應認為治療有效（圖1）。結果發現Choi標準較RECIST標準可更好預測腫瘤進展時間（time to tumor progression, TTP）^[5]。後續研究證實了同樣規律，並通過統計學驗證了Choi標準中CT值的意義，對前期研究結果進行了補充^[7]。

Choi標準尚處於臨床驗證階段，後Choi時代針對體部多個臟器腫瘤的類似評效標準又陸續被提出（表2），大致可分為兩類：第一類的核心參數仍是腫瘤體積，但靶病灶是由醫生判斷的腫瘤活性部分，而非RECIST測量腫瘤整體，所以同樣可以解決壞死囊變導致形態學評價偏倚的問題。其不足是由醫生判斷活性成分，主觀性較強，某些病變的測量難度較大（圖2）。該類標準多見於肝腫瘤的靶向治療或化療，包括EASL (European Association for the Study of the Liver) 標準^[8]、RECICL (Response Evaluation Criteria in Cancer of the Liver)標準^[9]、mRECIST(modified RECIST) 標準^[10]和vRECIST(volumetric RECIST) /qEASL(quantitative EASL)標準^[11]；第二類是以Choi標準為代表，藉助CT值半定量客觀評價腫瘤治療後壞死囊變的聯合標準。如僅測量肝臟腫瘤強化活性成分的mRECIST標準，聯合長徑和CT值變化排列組合，用於腎癌的mChoi(modified Choi)標準^[12]和SACT (size and attenuation CT)標準^[13]，以及主客觀指標聯合應用的MASS (morphology, attenuation, size and structure)腎癌評效標準^[14]等。

多種新標準的提出固有彌補RECIST標準缺陷、推廣多參數聯合評效的積極意義，但不利於統一標準進行多中心大樣本驗證，且多標準並存也難免造成臨床醫生實際操作時的困惑。鑒於Choi標準及相關衍生標準尚處於多中心臨床驗證階段，應用時可結合具體病例情況進行，尤其對於明顯囊變或出血、黏液變導致體積增大的病例，可積極納入Choi標準或其他腹部腫瘤聯合標準作出更為客觀的評價，同時適當縮短複查評效間隔，以確認治療效果。

圖２一例小腸ＧＩＳＴ 患者(圖２Ａ) 及一例ＧＩＳＴ 肝臟轉移患者(圖２Ｂ) 腫塊(箭頭) 均較大? 多灶囊變、出血與實性腫瘤成分嵌插分布? 難以準確測量實性部分病變大小ＧＩＳＴ: 同圖１

影像學新手段的應用探索

Choi標準評效也存在缺陷之處：首先，由於靶向治療有效的病灶可同時伴發瘤內出血等改變^[6]，在CT上表現為高密度，結果造成CT值不降反升，出現評效偏倚。其次，CT評價腫瘤靶向治療療效還存在一個重大局限，即由於其組織對比解析度相對較差及存在生物輻射損傷，不適合在短期內（數天或數周）反覆應用。如GIST等體部腫瘤靶向治療CT首評時間點往往在治療後2～3個月，評效時間相對滯後，部分患者的療效在此時間段內可能經歷拋物線式過程，即短暫起效後又快速進展，此時應用CT評效可能導致臨床錯過治療方案調整的最佳時機。近期已有研究發現Choi標準在評價GIST二線（舒尼替尼）和三線（瑞格非尼）藥物療效時效能下降，甚至不如RECIST標準^[15-16]。

CT形態學指標在腫瘤靶向治療評效應用的局限性以及影像學功能成像手段的發展，促使眾多研究者將關注點投向功能影像領域。PET是研究較早且得到廣泛認可的能夠預測及早期評價腫瘤靶向治療療效的功能影像手段。首先治療前PET標準攝取值(standard uptake value,SUV)可對療效作出預測，Nakaigawa等^[17]研究指出，應用治療前SUVmax值可預測腎癌靶向治療的療效，＜8.8者預後較好；其病理生理學機制在於，治療前SUV高的腫瘤預後較差，因為生長迅速的腫瘤通常需要更多的葡萄糖作為能量來源，故而會攝取更多的18F-氟脫氧葡萄糖（¹⁸F-fluorodeoxyglucose，¹⁸F-FDG)^[17]。靶向治療過程中SUV的變化也可早期判斷療效，其機制在於無論靶向抑制VEGF阻斷細胞供養路徑，或是阻斷細胞信號轉導通路抑制腫瘤細胞增殖，均會直接或間接導致細胞代謝活性減低，進而引起18F-FDG攝取下降，而這種代謝改變往往發生在形態學變化之前。Woff等^[18]研究發現，結直腸癌轉移索拉非尼-卡培他濱靶向治療一個周期後，SUV變化可早期預測治療無效患者；Jager等^[19]研究表明，GIST靶向治療後1周，有效組SUV下降65%，而無效組升高16%，有效組無進展生存期（progression-free survival，PFS）較無效組長；甚至有個案報道GIST格列衛治療後24 h即出現SUV下降達4.26^[20]和3 d後出現SUV下降的報道^[21]。美國國家綜合癌症網路(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中也已明確提出PET可在治療後2～4周預測GIST靶向治療療效。

MRI軟組織解析度高於其他影像學方法，且無電離輻射，可在短期內反覆應用。磁共振擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是研究相對較為成熟的功能影像學方法。DWI可通過水分子擴散運動狀態的改變，無創性檢測組織內部微觀結構的變化^[22]。腫瘤組織中細胞密度高、間質成分多，組織間隙中水分子擴散運動受限而在DWI上表現為高信號；靶向治療後腫瘤細胞凋亡，細胞體積縮小、水分子擴散間距增大而運動自由度增高，DWI圖像信號減低，從而早期檢出療效變化^[22]（圖3）。DWI和PET成像的對照研究表明，表觀擴散係數(apparent diffusion coefficient, ADC)評價GIST靶向治療療效的效能與PET相當^[23]；甚至一項研究結果發現，ADC_{mean_thr}區分PR和CR的曲線下面積高於SUV_max和SUV_mean值^[24]，但其作者在文中並未對機制進行解釋。ADC值還可反映肝癌對索拉非尼靶向治療的療效^[25]，以及反映腎癌移植瘤動物模型索拉非尼靶向治療後一周的變化^[26]。近期一些新的擴散模型如體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion,IVIM)、分數階微積分（fractional order calculus,FROC)、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging,DKI)等也開始應用於腹部腫瘤的靶向治療評效：IVIM的灌注分數可預測結直腸癌肝轉移貝伐單抗靶向抗血管治療療效^[27]；FROC模型可預測GIST對二線靶向藥物舒尼替尼療效；肝癌索拉非尼靶向治療動物模型中，DKI參數可在靶向治療後的超早期（1 h）發現療效變化^[28]。

圖 3一例胃GIST患者靶向治療DWI早期預測療效，治療前T2WI圖像顯示胃體小彎側外生性腫物，混雜長T2信號，侵及肝門區（圖3A，箭頭）；DWI圖像顯示腫瘤呈明顯高信號（圖3D，箭頭）；治療後1周腫瘤體積變化不大（圖3B），而DWI信號顯著降低（圖3E）；治療後3個月體積明顯縮小（圖3C），療效達PR，DWI上腫瘤高信號區基本消失（圖3F）

GIST、PR：同圖1；DWI：磁共振擴散加權成像；T2WI:T2加權成像

新生血管（angiogenesis）是腫瘤發生髮展的重要步驟之一，而較多靶向藥物具有阻斷VEGFR的抗血管生成（antiangiogenesis）效應；因此，可通過血流動力學變化反映血管生成的磁共振動態增強掃描（MRI dynamic contrast enhanced，DCE-MRI）圖像，成為另一項受到關注的MRI功能成像手段，其通過模型計算得到多個反映腫瘤內部灌注特性的參數值，如容量轉移常數（K^trans），血管外間隙容積比（V_e），速率常數（K_ep）等，並通過間接反映腫瘤內部的微血管密度（microvascular density，MVD）及VEGFR表達情況預測療效，或通過參數的動態變化觀察判斷治療效果^[29]。Kim等^[30]研究發現，GIST和原發性肝細胞癌舒尼替尼治療後兩周，K_trans和K_ep下降達40%以上。Sahani等^[31]研究發現，肝癌舒尼替尼靶向治療後兩周，K_ep明顯下降者療效較好；基線高K_trans值和細胞外體積分數（extracellular volume fraction，EVF）下降明顯者，患者PFS較長；VEGFR和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的降低與K^trans和K_ep降低相關。Jeon等^[32]通過動物模型研究發現，腎癌索拉非尼治療後3 d即可觀察到K^trans值的明顯降低。

單能CT是近期CT發展的一個重要里程碑，它改變了傳統混合能量CT單一的衰減成像模式，通過多個keV獲得能譜曲線，並通過物質分離技術獲得基物質（碘、鈣等）濃度值，從而將傳統反映混合密度的半定量CT值，推進到反映單一物質含量的定量濃度值^[33]。腫瘤靶向治療後可能發生出血、纖維化、鈣化等改變，常規CT均表現為高密度而難以進一步區分，導致Choi標準效能下降；而碘濃度值直接反映組織內血供情況，可排除其他因素干擾，更精確地反映腫瘤靶向治療後的血供變化進而反映療效（圖4）。動物實驗證明，能譜CT碘濃度值可取代灌注掃描評估肝細胞癌的血管生成，進而反映靶向藥物抗血管生成的療效^[34]。在體研究也發現，通過單能CT獲得的碘濃度值較Choi標準可更好地預測GIST伊馬替尼、舒尼替尼和尼羅替尼等藥物的靶向治療預後^[35]、較美國肝病研究協會年會標準和Choi標準可更好地預測肝癌索拉菲尼靶向治療反應性^[36]，更敏感地反映腎癌對舒尼替尼靶向治療的效果^[37]。儘管上述研究均是30例以下小樣本研究，仍初步展示出單能CT碘物質定量在反映腫瘤靶向治療效果方面的優勢。

圖像紋理分析是近年來影像學重要的前沿進展之一，通過自動提取和分析醫學影像的圖像特徵，獲取大量量化指標如灰度分布、體素間空間關係以及紋理不均質性等，提供醫生主觀無法評判的信息並通過量化描述對腫瘤治療療效進行預測^[38]。其優勢在於超越醫生的主觀經驗，通過紋理分析提高醫學圖像信息利用度，深入發掘影像圖像提供給臨床的信息^[39]。Goh等^[40]研究顯示轉移性腎癌患者2個周期酪氨酸激酶治療後，增強CT的紋理變化是TTP的獨立影響因素，影像組學能提供早期腫瘤治療反應的指標；Kickingereder等^[41］分析172例患者的4842個紋理定量MRI特徵，建立影像組學模型，顯示影像組學可輔助臨床篩選抗血管生成靶向治療獲益的患者，並強調其作為一種新技術可以較低成本改善臨床治療決策，未來應用值得期待。

圖 4一例小腸GIST患者新輔助靶向治療過程中，主病灶已明顯囊變無活性，而其前方可見實性結節（圖4A，箭頭），此結節是否存在活性，決定後續繼續靶向治療還是手術。由於該結節內有出血，平掃密度較高（64 HU），增強後為68 HU（圖4B），出血遮蓋了強化特徵，無法通過強化程度判斷有無活性。能譜CT平掃碘濃度值1.50 mg/ml（圖4C），增強後為2.70 mg/ml（圖4D），增幅達80%，考慮強化較為明顯，提示存在活性，臨床遂決定繼續新輔助靶向治療，2個月後複查，實性結節強化明顯減低（圖4E），證明此前靶向治療確實未達最大效果

腹部腫瘤靶向治療的影像學評效，經歷了從形態到功能、從單一徑線到多指標聯合的發展過程；隨著個體化精準醫療理念的深入，及多學科診療協作組（multi-disciplinary team，MDT）模式的推廣，影像醫生和臨床醫生的交流溝通日益密切，跨學科聯合設計的臨床試驗也逐漸增多。內外科、影像及病理各科室間通力協作，可以充分發揮國內病例資源優勢，得到高證據級別的腫瘤療效預測和評價標準，更精確地指導臨床治療，造福腫瘤患者。

參考文獻略

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