腸道細菌破壞抗癌藥 微生物或能解釋某些治療為何對某人無效

藥物對一些疾病的治療效果往往存在個體差異。圖片來源：John Moore/Getty

在尋求個性化治療的過程中，許多研究都將焦點集中於個體基因組如何控制身體藥物響應上。然而，越來越多的證據表明，個體對藥物的反應不僅僅受到基因的影響，而且與個人的獨特微生物群落——那些生活在身體中的細菌和其他微生物群——也息息相關。

研究人員現在已經有證據表明，健康人能以不同的方式代謝某些藥物，這取決於他們體內的微生物組成。相關研究結果近日在於新奧爾良召開的美國微生物學會會議上公布。

定居於人體中的細菌會「吃掉」它們周圍的任何營養物質，無論是宿主飲食中的食物，還是服用的藥物。但如果微生物把一種藥物代謝成無用的或有毒的化合物，那它們饕餮盛宴就會給人們帶來困擾。

紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院計算生物學家Leah Guthrie研發了一種常用於治療結腸癌的藥物——伊立替康。但在一些患者中，這種葯會引起嚴重腹瀉。之前的小鼠研究發現，一種名為β—葡萄糖醛酸酶的細菌酶可以修飾伊立替康和其他藥物的化學結構。正常情況下，肝臟通過葡萄糖醛酸化過程給藥物添加基團解毒。但是這種細菌酶會移除添加的基團，將藥物分解成一種有毒化合物。

為了了解個體的腸道菌群是否影響了宿主對藥物的代謝，Guthrie和同事收集了20個健康人的糞便樣本。他們用伊立替康對樣品進行處理，並測量了樣品中細菌與藥物相互作用時產生的化合物。結果發現，其中4個樣本含有高水平的伊立替康代謝毒素，但在樣本中發現的細菌種類沒有顯著差異。

當研究人員分析糞便樣本中合成的蛋白質時，他們發現那些有較多細菌代謝物的人包含生產更多β-葡萄糖醛酸酶的菌株。這些人體內將糖運輸到細胞的蛋白質水平也明顯較高，這表明他們更有可能吸收有毒化合物併產生胃腸道問題。

研究負責人、阿爾伯特·愛因斯坦醫學院微生物學家Libusha Kelly說，研究人員正計劃收集使用伊立替康的癌症患者的樣本，以確定是否存在這種情況。

北卡羅來納大學教堂山分校結構生物學家Matthew Redinbo也在研究伊立替康，他認為這是了解腸道細菌酶與藥物相互作用的很好研究。Redinbo說:「我們最深入的探索就是觀察腸道酶。」

Redinbo表示，肝臟通過β—葡萄糖醛酸酶移除化學基團處理許多患者使用的藥物：這意味著微生物的影響是非常深遠的。他在小鼠研究中發現一些β—葡萄糖醛酸酶能對消炎藥，包括會對布洛芬進行類似的修飾，這可會在長期用藥時導致腸道毒性。

馬薩諸塞州哈佛大學生物化學家Emily Balskus提到，研究人員已經發現了幾十種腸道細菌似乎可以修飾治療藥物，包括一些治療帕金森病和焦慮的藥物。細菌干擾也可能有助於解釋為什麼動物模型並不總能預測人類的藥物毒性，因為動物的腸道微生物與人類不同。

不過，目前仍然還有許多問題存在。現在只有極少數破壞藥物的酶被發現，並且現在還不清楚在人類人群中腸道細菌的差異有多大。

一篇6月2日發表在《科學》雜誌上的論文指出，用於陰道的抗艾滋病毒藥物泰諾福韋，對那些陰道含有加德納菌屬的女性無效。這種細菌能很快將藥物分解成非活性化合物，但科學家還不知道這個過程如何工作，或者是否可以阻止。

Balskus認為，最終，臨床醫生也許能篩選人們的微生物，從而確定藥物是否對他們有效。如果他們的腸道微生物群落看起來有問題，醫生可以開一些酶抑制劑，或者改變患者飲食從而為細菌提供替代的食物來源。一項研究表明，對小鼠進行飲食干預成功防止了腸道細菌降解一種名為地高辛的心臟病藥物。

此外，Redinbo希望在人類身上嘗試這項技術。他開辦了一家生物公司，計劃申請臨床試驗許可，在這項實驗中，研究人員將給癌症患者β—葡萄糖醛酸酶抑制劑與伊立替康。

儘管如此，人們還需要更多的研究才能進一步了解細菌與藥物之間的相互作用。因此，這種治療方法要被醫生使用還需要很長時間。「這驚人的複雜。」Redinbo說。

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