橫掃一線二線，晚期肝癌患者有救了！

樂伐替尼有望成為晚期HCC的可選治療方案。

記者丨蘭蕙

來源丨醫學界腫瘤頻道

近日，由中國臨床腫瘤學會（CSCO）聯合ASCO共同舉辦的Best of ASCO（BOA）event in China如期召開。會上，解放軍八一醫院全軍腫瘤中心劉秀峰教授（圖1）為我們解讀了肝癌相關的重磅研究，其中最受矚目的就是樂伐替尼（Lenvatinib）對索拉非尼（Sorafenib）一線治療晚期不可切除肝癌患者Ⅲ期臨床研究。

圖1：解放軍八一醫院全軍腫瘤中心劉秀峰教授

十年彎路終有所獲

肝細胞癌（HCC）是全球第二大癌症死亡原因，每年造成近74.5萬人死亡。

索拉非尼是唯一被證實能夠在晚期肝癌的一線治療中延長總生存期的全身治療藥物：在過去的十年中，4項全球性的Ⅲ期研究（分別是舒尼替尼、布立尼布、尼利伐尼和厄羅替尼聯合索拉非尼）均未能達到其主要研究終點，即相對於索拉非尼在總生存期（OS）方面的非劣效性和優效性。

此時，一項隨機、開放、國際多中心的非劣效性Ⅲ期臨床研究讓我們看到希望。研究指出樂伐替尼治療不可切除HCC時，OS不劣於索拉非尼（樂伐替尼組13.6月對比索拉非尼組12.3月）。

樂伐替尼為何物？

樂伐替尼是一種口服多激酶抑制劑，可阻斷血管內生長因子受體（VEGFR） 1-3、FGFR 1-4、PDGFRα、RET及KIT。

這項研究設計有哪些特別之處？

1.這是一項隨機、開放、國際多中心的非劣效性研究（圖2）；

2.該研究入組標準嚴謹，尤其指出排除肝臟佔位≥50%，避免肝內腫瘤大小對藥物代謝及臨床試驗後期分析的影響。

具體入組標準為：不可切除的肝癌患者，先前未接受過系統治療，≥1個符合實體瘤療效評價標準（mRECIST評價標準）的可測量病灶，BLCLC B或C期，肝功能分級（Child-Pugh分級）A級，ECOOG評分≤1，良好的器官功能，排除肝臟佔位≥50%和膽管入侵或門靜脈入侵的患者。

3. 研究人群按地區、是否侵犯血管、（體力狀況）ECOG評分PS為0或1，以及體重60kg為界分層。劉教授指出既往試驗中分子靶向藥物按體重分層少之又少。

（0 活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1 能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動； 2 能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少於一半時間可以起床活動；3 生活僅能部分自理，日間一半以上時間卧床或坐輪椅；4 卧床不起，生活不能自理；5 死亡）

圖2：該試驗的研究設計

研究人群特徵有亮點，分層有講究！

1.此次研究根據入組患者來源地區的分層數據顯示：亞太地區患者比例為67%，歐美地區為33%，研究結果更能代表我國人群的治療情況。

2.Child-Pugh分級A佔99%。

3.慢性肝病病因作為分類，乙肝基本為50%。

4.基線AFP水平以200為界分類，劉教授指出AFP與乙肝相關的腫瘤關係密切。

兩組間不良發應有區別嗎？

兩組相比之下，樂伐替尼組以高血壓多見，其中3/4級為23%；而索拉非尼組以手足綜合征多見，其中3/4級為11%（圖3）。

圖3：兩組間不良反應列表

兩組間健康相關的生活質量有何差異？

1.兩組基線時的EORTC QLQ-C30和HCC特異性QLQ-HCCQ18健康問卷的評分相似，治療後兩組評分均下降；

2.相對於樂伐替尼組，索拉非尼組用QLQ-C30問卷評估的角色功能、疼痛和腹瀉的評分情況惡化更早出現，用QLQ-HCC18問卷評估的營養和身體形態改變更早被觀察到（標準化P<0.05）。

研究結果值得「奔走相告」！

1.兩組總生存期無統計學差異，樂伐替尼組13.6月對比索拉非尼組12.3月，但是對於晚期肝癌患者，生存時間延長1個月有明顯的臨床意義（圖4）。

圖4：該試驗主要研究終點

2. 樂伐替尼組對比索拉非尼組治療不可切除的HCC具有統計學意義和實際臨床意義上的PFS 、TTP、ORR改善（圖5-6）。

圖5：該試驗次要研究終點PFS分析

圖6：該試驗根據mRECIST標準評估的腫瘤大小的最大變化

3.相比索拉非尼，樂伐替尼可能更適用於甲胎蛋白升高的肝癌患者（圖7）。

圖7：調整AFP基線水平後的OS

劉教授講述有索拉非尼400mg bid作「陪練」，療效更可靠：既往索拉非尼有效率2.3%，亞太地區3.3%；此次索拉非尼有效率9.2%，而樂伐替尼24.1%；可能入組標準的限定，使其有效率較前提升，但是如此之高的有效率為我們晚期肝癌治療帶來福音。

該研究的結論：

1.該研究證實樂伐替尼治療不可切除HCC時，OS不劣於索拉非尼（樂伐替尼組13.6月對比索拉非尼組12.3月）；

2.相對於索拉非尼，樂伐替尼治療不可切除的HCC獲得了具有統計學意義和實際臨床意義上的PFS、TTP、ORR改善；

3.本研究中樂伐替尼和索拉非尼的安全性數據與既往HCC研究結果一致。

4.基於以上結果，樂伐替尼有望成為晚期HCC的可選治療方案。

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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