除了篩查，肺癌腫瘤標誌物還有什麼用處？

作者：杭州市第一人民醫院 沈凌

肺癌已經成為我國每年患病人數和死亡人數最多的腫瘤，關於肺癌的早期篩查和診斷起來越受到人們的關注。腫瘤標誌物是1978年Herberman在美國國立癌症研究院召開的人類免疫及腫瘤免疫診斷會上提出的，1979年在英國第七屆腫瘤發生生物學和醫學會議上作為專用術語被大家公認。三十餘年來，腫瘤標誌物的研究逐漸形成了一門獨立的學科分支。腫瘤標誌物，是指在腫瘤發生和增殖過程中，由腫瘤細胞生物合成、釋放或是機體對腫瘤細胞反應而產生的一類物質，這些物質可存在於腫瘤細胞和組織中，也可進入血液和其他體液。當腫瘤發生髮展時，這些物質明顯異常，可以利用生物化學、免疫和分子生物學等技術對其進行定性或定量檢測。腫瘤標誌物的血清水平一般與惡性腫瘤的發生、發展、消退、複發等具有良好的相關性，因此測定血清腫瘤標誌物水平，可以獲得有關惡性腫瘤的診斷、療效及預後等方面的信息。

肺癌常用的抗原標誌物有以下幾個，癌胚抗原（CEA)、神經特異性烯醇化酶（NSE)、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1)和鱗癌相關抗原（SCC)、胃泌素肽前體（Pro-GRP)，這些腫瘤標誌物在肺癌的高危人群篩查、鑒別診斷、臨床療效監測等方面均具有一定的價值。筆者作為呼吸科醫生，將針對肺癌腫瘤標誌物結合文獻閱讀來談談腫標的臨床應用。

一、高危人群的篩查

早期發現、早期診斷、早期治療是腫瘤診治的重要原則。一般認為，利用現代生物物理技術如胸部CT檢查可發現直徑0.5cm的腫瘤，而腫瘤生長到2~3mm是即可用免疫學診斷方法測出。腫瘤標誌物檢測是發現無癥狀患者的重要線索，可作為腫瘤的輔助診斷工具。但目前肺癌的篩查中腫瘤標誌物的地位尚不確定。體檢時很多人關心的一個話題，某個腫瘤指標高是不是意味我們就一定患癌？當然不是，這裡涉及一些數學知識，會經常在判斷些標誌物的價值，例如敏感性和特異性。所謂敏感性是指這個指標在確診腫瘤的病人大於正常值的比例，舉個例子，有100個肺癌的患者癌胚抗原>5ug/ml的人數有70個，我們可以算出敏感性為70%；特異性則指在非腫瘤患者中，腫瘤標誌物在正常範圍人數的比例，例如有1000個非腫瘤患者中，960個患者的腫瘤標誌物正常，則我們說特異性96%。我們當然希望腫瘤標誌物敏感性和特異性都越高越好，這樣如果這個數值高於界值我們就很有把握說患者是有腫瘤，而低於界值就有把握排除。但是我們都知道我們目前還沒有哪一個指標能做到敏感性和特異性均100%，因此就出現了有些時候腫瘤標誌物正常但卻患有腫瘤，而有些時候血腫瘤標誌物輕度增高卻找來找去也找不到腫瘤的情況。根據國內外的研究，CEA的敏感性只有33~47%，但特異性高達89%~92%；CRYFRA21-1的敏感性47%~57%，特異性為91%；SCC敏感性為29~49%，特異性為90%~96%。因此即使肺癌的腫瘤標誌物正常，也並不意味著沒有患癌，但如果數值增高通常要重視，即使經檢查沒有發現腫瘤也要定期複查。

二、腫瘤的鑒別診斷

在臨床已獲得足夠證據證明患者可能患某臟器腫瘤後，腫瘤標誌物往往能提供有用的信息幫助區分腫瘤類型。大家介紹胃泌素肽前體，肺癌主要有三個病理類型，腺癌最多見，目前已佔到50%，鱗癌約有20~30%，小細胞癌約佔10~15%，其他還有一些神經內分泌大細胞癌之類。小細胞癌特異的腫瘤標誌物以NSE和胃泌素肽前體為主，特別是後者。有文獻報道胃泌素肽前體在小細胞癌的均值為892.7pg/ml,遠遠高於其他類型肺癌。

與胃泌素肽前體相反，鱗癌相關抗原（SCC)在小細胞肺癌中正常，因此有文獻總結出鑒別SCLC與NSCLC的流程，將SCC100pg/ml或者NSE>35ng/ml區分SCLC和NSCLC。

三、臨床分期

血清腫瘤標誌物升高的水平與腫瘤的大小和分化程度有關，其定量檢測有助於輔助診斷臨床分期。胃泌素肽前體與小細胞癌的分期密切相關，廣泛期的SCLC通常遠高於局限期SCLC。在鱗癌分期中，如果簡單分為可手術（I期+II期+IIIA期）和不可手術（IIIB期+IV期）兩類，可以發現前者患者中CEA和CYFRA21-1水平（分別是2.1ug/L和4.63ug/L)要顯著低於後者(3ug/L和6.5ug/L)。在晚期非小細胞肺癌患者中，隨者轉移臟器的增加，CEA數值也會相應增加。

四、腫瘤的複發監測和預後判斷

腫瘤標誌物的動態監測有助於判斷腫瘤是否複發。對於治療後如果腫瘤指標再度增高多提示腫瘤複發。

肺癌腫瘤標誌物水平的高低也與肺癌預後密切相關。例如，同樣是I期手術治療的非小細胞肺癌患者，如果手術前後CEA均高於5ug/L的患者（簡稱HH組）預後要差於術前CEA正常組（N組）和術前增高術後正常組（HN組）；即使根據不同的病理類型再細分成鱗癌和腺癌或者是根據腫瘤大小不同，也同樣有類似的預後差別的規律。還有一項針對II期肺癌的預後同樣發現，如果術前CEA水平大於5ug/L患者組預後在顯著劣於小於5ug/L組。

五、檢測療效

腫瘤標誌物有助於明確手術、放療或藥物治療是否有效。通常在成功的治療如腫瘤完全切除和有效化療後，腫瘤標誌物即明顯下降，若下降至正常或治療前水平的95%即認為治療成功;如果術後腫瘤標誌物未如預期下降，說明手術未能成功切除腫瘤。例如，有文獻表明SCLC化療有效者胃泌素肽前體和NSE都有明顯地下降，而化療無效者下降不明顯甚至可以升高。

六、腫瘤標誌物的聯合檢測

一種腫瘤可產生多種腫瘤標誌物，不同的腫瘤或同種腫瘤的不同組織類型可有相同的腫瘤標誌物，不同的腫瘤患者體內腫瘤標誌物的質和量變化也較大。由於大部分單個腫瘤標誌物敏感性或特異性偏低，不能滿足臨床需要，近10年來，理論和實踐上都提倡同時測定多個腫瘤標誌物，以提高敏感性和特異性，但聯合檢測的指標必須經科學分析、嚴格篩選，在此前提下，合理選擇3~5項敏感性高、特異性強的腫瘤標誌物進行聯合檢測，可避免醫療資源的浪費，減輕患者的經濟負擔。例如針對SCLC最好的組合是胃泌素肽前體和NSE，針對腺癌最好的組合是CEA+NSE,鱗癌診斷的組合是SCC+CYFRA21-1。

由於部分良性疾病也存在腫瘤標誌物增高的情況，因此聯合多種腫標也能有助於區分良惡性疾病，例如有文獻將結節大小按3cm來分，發現隨著結節直徑的增加，肺癌患者中聯合檢測腫標的陽性率從44%增加到88%，而良性疾病則均低於20%，甚至於更大的結節反而更低。在臨床實踐中，我們可以另一個角度思考，如果有>3cm的腫塊所以腫標均正常，則可以反推其患肺癌的可能性極低。

七 肺癌的個體化治療

所謂「個體化醫療」，是指在適當的治療時間，使用適當的給葯途徑，對適當的患者施以適當的藥物和適當劑量，以避免不當治療和有害治療，降低藥物的毒副作用。識別患者個體差異的依據主要是某些特定的分子標誌物(靶標)，實現多這些靶標的準確檢測和評估是腫瘤個體化醫療的基礎。在肺癌臨床工作中，對於早期肺癌（I期和II期）是否要給予術後化療爭議一直很大，我們是否可能根據術前腫標水平來挑選IA級需要化療的高複發風險患者，IB和II級不需要化療的低複發風險患者，從面做到肺癌的個體化治療呢？

八、腫瘤標誌物增高可見於哪些良性疾病？

當然在臨床工作中，我們要了解腫瘤標誌物也存在局限性，例如在部分良性疾病患者中腫標也可以增高，特別是COPD和肺炎患者比例最高，而最容易升高的腫標是CEA。CEA在未患癌人群中吸煙者常有輕度增高；由於CEA經過肝臟代謝，因此肝臟良性疾病可導致CEA升高（通常

NSE存在於血小板和紅細胞中，如果標本處理不及時，發生標本溶血，也有可能導致輕度增高，所以檢測NSE時要排除標本溶血，如果不能立即檢測則標本短期內儲存在4度，長期儲存在-30度。胃泌素肽前體雖然價值很大，但在腎功能不全的患者中可能會輕中度增高。所以我們要分析時要考慮到以因素。

來源：好大夫在線

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