李小剛：急性缺血性卒中靜脈rt-PA溶栓治療的納入和排除標準的科學原理

醫脈通導讀

近日，首屆環渤海地區神經病學高峰論壇（渤海-2017）在美麗的海濱城市北戴河隆重舉行。在本次論壇上，來自北京大學第三醫院的李小剛教授對急性缺血性卒中靜脈rt-PA溶栓治療的納入和排除標準的科學聲明進行了解讀。

前言

2015年12月，美國心臟協會(AHA)、美國卒中協會(ASA)共同發布了急性缺血性腦卒中靜脈應用阿替普酶納入和排除標準科學原理的聲明。

本文的排除標準，集中在AHA/ASA指南和排除、警告風險和美國FDA藥品說明書的禁忌證，專門為用於急性缺血性卒中的阿替普酶（rt-PA）；

不包括阿替普酶的國際指南或其他國家政府的限制；

數據來自國際研究；

集中在靜脈使用阿替普酶，不是其他干預或動脈內介入的血管再通；

43項推薦。

表1 癥狀發作3h內缺血性卒中患者靜脈rt-PA治療的納入和排除標準

說明：

上述標準包括FDA批准的急性缺血性卒中靜脈rt-PA治療的適應證和禁忌證。最近的指南修訂已經修改了最初的FDA批准的適應證；

有經驗的醫生在急性卒中治療時可以修改此列表的標準；

患者近期沒有使用口服抗凝血劑或肝素，靜脈rt-PA治療可在凝血試驗結果出來之前啟動，但如果按當地實驗室標準的INR>1.7或PT異常升高，應停止治療；

無血小板減少的病史患者，在血小板計數結果出來前，可以啟動靜脈rt-PA治療，如果血小板計數

有些排除標準是潛在可治療的、可修改的、或可逆轉的。

主要推薦意見

1. 年齡：建議

（1）年齡≥18歲的患者，年齡＞80歲及年齡＜80歲時均推薦發病3 h內靜脈阿替普酶溶栓治療。高齡是卒中預後不良的危險因素，但其風險不能抵消溶栓治療的獲益。儘管年齡更高的患者較對照組可能獲得更差的結局，更高的死亡率及更高發生癥狀性出血的風險，且上述風險大於年齡＜80歲患者較對其對照組的風險，但在所有年齡組別中，靜脈應用阿替普酶溶栓均可使患者發病後3個月時功能獨立的可能性增高（Ⅰ級推薦；A級證據）。

（2）兒童（新生兒、兒童及年齡＜18歲的青少年）應用靜脈阿替普酶治療的有效性及風險尚不明確（Ⅱb級推薦，B級證據）。

2. 卒中嚴重程度：建議

（1）對於卒中癥狀嚴重者，應在缺血性卒中癥狀出現後3 h內進行靜脈阿替普酶治療。儘管這會增加出血轉化風險，但仍有臨床證據證實嚴重卒中患者可從中獲益（Ⅰ級推薦；A級證據）。

（2）對於癥狀輕微但可致殘的卒中患者，應在缺血性卒中癥狀出現後3 h內進行靜脈阿替普酶治療。治療醫師不應從觀念上將此類患者排除於靜脈阿替普酶治療，因為有臨床證據證實其可從中獲益（Ⅰ級推薦；A級證據）。

（3）在癥狀出現後3 h內，可以考慮對癥狀輕微且無致殘風險的缺血性卒中患者給予溶栓治療。應該對溶栓治療帶來的風險與可能的獲益加以權衡；然而，仍需要更多的研究進一步明確相關的風險收益比（Ⅱb級推薦；C級證據）。

3. 癥狀迅速改善：建議

（1）若中重度缺血性卒中患者出現早期癥狀改善，但仍遺留中度損害且經檢查者判斷存在致殘風險，對其進行靜脈阿替普酶治療是合理的（Ⅱa級推薦；A級證據）。

（2）因自癥狀出現至接受治療的時間對結局有顯著影響，不推薦為了監測癥狀是否有改善而延遲靜脈阿替普酶治療的時間（Ⅲ級推薦；C級證據）。

4. 癥狀出現後的時間：建議

（1）按照經典的入組標準，符合靜脈阿替普酶治療的患者其末次看上去正常至接受治療的時間應＜3 h（Ⅰ級推薦；A級證據）。

（2）若患者符合年齡＜80歲，無既往卒中病史合并糖尿病，NIHSS評分＜25分，未服用任何OAC，且影像學可見的缺血損傷未超過MCA的1/3供血區，推薦其可在3～4.5 h時間窗內接受靜脈阿替普酶治療（Ⅰ級推薦，B級證據）。

（3）應在上述時間窗內儘早開始治療，因為治療時間與結局密切相關（Ⅰ級推薦；A級證據）。

（4）對於符合靜脈阿替普酶治療標準並在0～4.5 h時間窗的患者，不推薦為了在治療前獲得其缺血半暗帶成像而顯著延誤溶栓治療（Ⅲ級推薦；C級證據）。

5. CT上可見急性顱內出血：建議

（1）當CT顯示患者存在急性顱內出血時，不應對其進行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；C級證據）。

6. 妊娠及產後：建議

（1）當對中重度卒中的治療預期獲益超過子宮出血的預期風險時，可以考慮對妊娠的缺血性卒中患者靜脈應用阿替普酶（Ⅱb級推薦；C級證據）。

（2）產後初期（孕後14 d內）進行靜脈阿替普酶治療的安全性和有效性尚未得到充分論證（Ⅱb級推薦；C級證據）。

（3）推薦請婦產科醫師和圍產期專家進行緊急會診，以幫助管理孕婦和胎兒的病情（Ⅰ級推薦；C級證據）。

7. 血小板和凝血研究：建議

（1）血小板計數＜100 000/mm3，INR＞1.7，aPTT＞40 s，或PT＞15 s的急性卒中患者靜脈應用阿替普酶的安全性和療效尚不明確，不推薦對其進行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；C級證據）。

（2）鑒於既往無相關病史的患者極少存在血小板計數和凝血檢測異常，如果沒有理由懷疑患者可能出現檢測異常，則緊急進行靜脈阿替普酶治療而不等待血液或凝血檢測結果是合理的（Ⅱa級推薦；B級證據）。

8. 出血傾向/凝血功能障礙病史：建議

（1）對於有潛在出血傾向或凝血功能障礙臨床病史的急性卒中患者，其接受靜脈阿替普酶治療的安全性和療效仍是未知的。實施靜脈阿替普酶治療應考慮到不同病例的不同情況（Ⅱb級推薦；C級證據）。

9. 抗凝劑使用：建議

（1）對於有華法林使用史且INR≤1.7的患者對其進行靜脈阿替普酶治療是合理的（Ⅱa級推薦；B級證據）。

（2）不推薦對有華法林使用史且INR＞1.7的患者進行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；B級證據）。

（3）不推薦對24 h內接受過LMWH治療的患者進行靜脈阿替普酶治療，無論LMWH為預防性或治療性使用（Ⅲ類；B級證據）。

（4）對於服用直接凝血酶抑制劑或直接Ⅹa因子抑制劑的患者，其使用靜脈阿替普酶治療的依據尚未確立，但可能是有害的（Ⅲ級推薦；C級證據）。不建議對其使用靜脈阿替普酶治療，除非實驗室檢查如aPTT、INR、血小板計數、蝰蛇毒凝血時間、凝血酶時間或直接Ⅹa因子活性測定值為正常，或者患者未服用這些藥物的時間已超過48 h（假設腎代謝功能正常）。

10. 14 d內重大手術：建議

（1）經仔細篩選後，可以考慮對此前14 d接受過重大手術的急性缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療，但應權衡手術部位出血帶來的風險與減少卒中相關神經功能缺陷帶來的預期獲益（Ⅱb級推薦；C級證據）。

11. 14 d內的重大創傷及3個月內的嚴重腦外傷：建議

（1）有近期重大創傷的急性缺血性卒中患者，靜脈注射阿替普酶需謹慎，要權衡創傷引起的損傷處出血風險和缺血性卒中引起的潛在的嚴重的殘疾風險（Ⅱb級推薦；C級證據）。

（2）存在近期嚴重腦外傷（3個月內）的急性缺血性卒中患者，禁忌使用靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；C級證據）。

（3）考慮到嚴重的腦外傷有導致出血併發症的可能，不推薦對急性住院期間的創傷後腦梗死患者進行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；C級證據）。

12. 急性MI或有近期MI病史（此前3個月內）：建議

（1）同時發生急性缺血性卒中和急性MI的患者，使用治療腦缺血劑量的靜脈阿替普酶治療後在有指征的情況下再行經皮穿刺冠狀動脈成形術及支架術是合理的（Ⅱa級推薦；C級證據）。

（2）對於近3個月內有MI病史的缺血性卒中患者，如果其近期的MI為非SETMI（Ⅱa級推薦；C級證據），或為累及右心或者後壁的SETMI（Ⅱa級推薦；C級證據），使用靜脈注射阿替普酶治療缺血性卒中是合理的；若其近期的MI為累及左前壁的SETMI，使用靜脈注射阿替普酶治療缺血性卒中可能是合理的（Ⅱb級推薦；C級證據）。

13. 心包炎：建議

（1）對於合并可導致嚴重致殘的嚴重急性缺血性卒中和急性心包炎的患者，採用靜脈阿替普酶治療可能是合理的（Ⅱb級推薦；C級證據）；推薦在此情況下請心臟科專家給予緊急會診。

（2）對於合并可導致輕度殘疾的中度急性缺血性卒中和急性心包炎的患者，採用靜脈阿替普酶治療的凈獲益是不確定的（Ⅱb級推薦；C級證據）。

14. 左心血栓推薦：建議

（1）對於存在可導致嚴重致殘的嚴重急性缺血性卒中且已知左心房或左心室存在血栓的患者，採用靜脈阿替普酶治療可能是合理的（Ⅱb級推薦；C級證據）。

（2）對於存在可導致輕度致殘的中度急性缺血性卒中且已知左心房或左心室存在血栓的患者，採用靜脈阿替普酶治療的凈獲益是不確定的（Ⅱb級推薦；C級證據）。

15. 心內膜炎：建議

（1）不推薦對癥狀符合心內膜炎的急性缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療，因其會增加顱內出血的風險（Ⅲ級推薦；C級證據）。

16. 3個月內顱內/脊髓手術史：建議

（2）對3個月內有顱內/脊髓手術史的急性缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療可能是有害

的（Ⅲ級推薦；C級證據）。

17. 3個月內缺血性卒中病史：建議

（1）對此前3個月內有卒中病史的急性缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療可能是有害的（Ⅲ級推薦；B級證據）。

（2）有增加sICH和相關發病率與死亡率的風險，但尚未得到證實（Ⅱ級推薦；B級證據）。

（3）在進行溶栓入組篩選時應對潛在的風險進行討論，並在制訂決策時將其與預期的獲益進行權衡（Ⅰ級推薦；C級證據）。

18. 活動性內出血或21 d內胃腸道/泌尿生殖道出血史：建議

（1）已報道的文獻支持過去存在胃腸道/泌尿生殖道出血史的患者靜脈應用阿替普酶

的出血風險較低。對這些患者靜脈應用阿替普酶治療可能是合理的（Ⅱb級推薦；C級證據）。

（2）應將伴有胃腸道惡性腫瘤或21 d內有出血事件的卒中患者視為高危患者，對其靜脈應用阿替普酶可能是有害的（Ⅲ級推薦；C級證據）。

19. 既往7 d內不易壓迫處血管的動脈穿刺：建議

（1）卒中發生前7 d內有不宜壓迫處動脈穿刺史的急性卒中患者，其靜脈應用阿替普酶的安全性和有效性尚不明確（Ⅱb級推薦；C級證據）。

20. 不可控制的高血壓、嚴重高血壓、反覆高血壓或需積極治療的高血壓：建議

（1）經降壓藥物治療後血壓可安全下降（至＜185/110 mmHg）且經醫師評估其血壓可在開始治療前維持穩定的患者，推薦對其進行靜脈阿替普酶治療（Ⅰ級推薦；B級證據）。

（2）若對患者給予了降壓藥物，醫師應確保在開始靜脈阿替普酶治療前患者的血壓穩定於較低水平，且在靜脈應用阿替普酶後其血壓維持低於180/105 mmHg至少24 h（Ⅰ級推薦；B級證據）。

21. 顱內出血病史：建議

（1）研究並不顯示靜脈阿替普酶治療可增加伴有CMB患者的sICH發生率。因此對這些患者進行靜脈阿替普酶治療是合理的（Ⅱa級推薦；B級證據）。

（2）對有顱內出血病史的患者進行靜脈阿替普酶治療可能是有害的（Ⅲ級推薦；C級證據）。

22. 未破裂動脈瘤：建議

（1）若急性缺血性卒中患者已知存在小型或中等（＜10 mm）未破裂且未治療的顱內動脈瘤，對其靜脈應用阿替普酶是合理的，可以給予推薦（Ⅱa級推薦；C級證據）。

（2）存在巨大未破裂且未治療顱內動脈瘤的急性缺血性卒中患者靜脈應用阿替普酶的獲益和風險尚未得到證實（Ⅱb級推薦；C級證據）。

23. 伴有顱內血管畸形卒中患者的治療：建議

（1）對於伴有未破裂的以及未經治療的顱內血管畸形的缺血性卒中患者，使用阿替普酶治療的必要性及風險尚未清楚（Ⅱb級推薦；C級證據）。

（2）鑒於此類患者伴有自發顱內出血的風險，如果使用阿替普酶治療的收益（如卒中後嚴重的神經功能缺損、嚴重的致殘及致死）遠遠大於繼發治療的出血風險，則可以考慮使用（Ⅱb級推薦；C級證據）。

24. 伴有顱內腫瘤卒中患者的治療：建議

（1）對於伴有顱內腦外腫瘤的缺血性卒中患者，可以使用阿替普酶進行治療（Ⅱa級推薦；C級證據）。

（2）對於伴有顱內腦內腫瘤的缺血性卒中患者，使用阿替普酶治療可能存在潛在的風險（Ⅲ級推薦；C級證據）。

25. 伴有嚴重系統性疾病卒中患者的治療：建議

（1）對於終末期腎病接受血液透析、活化部分凝血活酶時間（aPTT）正常的卒中患者，可以使用阿替普酶治療（Ⅰ級推薦；C級證據）。而aPTT升高的患者使用阿替普酶治療出血風險升高。

（2）對於先前存在痴呆的卒中患者，可從阿替普酶治療中獲益（Ⅱb級推薦；B級證據）。患者自身對生活質量的要求及發病前患者總體功能水平決定了阿替普酶治療是否可提供具有臨床意義的收益。

（3）對於伴有惡性腫瘤的卒中患者，阿替普酶治療的安全性及有效性有待研究（Ⅱb級推薦；C級證據）。如果患者不存在其他禁忌證，如凝血功能正常、近期未接受手術且無系統性出血傾向，且生存期大於6個月，則患者可從阿替普酶治療中獲益。

26. 先前殘疾的卒中患者的治療：建議

（1）先前殘疾並不是增加阿替普酶治療後顱內出血的獨立危險因素，但可降低溶栓治療後神經功能的恢復並增高死亡率。對於先前殘疾的急性卒中患者（mRS評分≥2）溶栓治療是合理的，但決策時除了mRS評分外，還應考慮其他相關因素，包括生活質量、社會支持、療養護理條件、溶栓治療後是否有監護人、患者及家屬的意願、護理的目標（Ⅱb級推薦；B級證據）。

27. 血糖水平異常的卒中患者的治療：建議

（1）推薦基線血糖水平大於50 mg/dl的患者應用阿替普酶治療（Ⅰ級推薦；A級證據）。

（2）血糖過低或過高均可導致類似卒中癥狀，在應用阿替普酶治療前應注意血糖水平。如果沒有血管不良事件，不推薦使用阿替普酶（Ⅲ級推薦；B級證據）。

（3）對於基線血糖大於400 mg/dl的卒中患者，如果血糖水平恢復正常，應用阿替普酶治療是合理的（Ⅱb級推薦；C級證據）。

28. 癲癇發作起病的卒中患者的治療：建議

（1）對於以癲癇發作起病的卒中患者，如果臨床證實癲癇由卒中造成且局灶性神經系統缺損癥狀與發作後無關，則可以使用阿替普酶治療（Ⅱa級推薦；C級證據）。

29. CT早期缺血表現（EIC）：建議

（1）表現為輕中度的缺血早期CT徵象的患者可以接受阿替普酶治療（Ⅰ級推薦；A級證據）。

（2）目前缺乏通過CT低衰減區的嚴重程度及大小判定是否合適進行阿替普酶治療的證據。但對於CT表現為大面積明顯的低衰減區患者不推薦接受阿替普酶治療。無論是否進行溶栓治療，這部分患者預後均不理想，嚴重的低衰減區定義為CT上明顯的低密度影，提示不可逆的缺血性損傷（Ⅲ級推薦；A級證據）。

30. 糖尿病出血性視網膜病變或其他出血性眼部病變的卒中患者的治療：建議

（1）對於伴有糖尿病出血性視網膜病變或其他出血性眼部病變的急性卒中患者可以推薦進行阿替普酶治療，但必須考慮溶栓治療的獲益以及視網膜出血帶來的風險（Ⅱa級推薦；B級證據）。

31. 可疑蛛網膜下腔出血的卒中患者的治療：建議

（1）對於臨床表現及輔助檢查證據支持蛛網膜下腔出血的患者，阿替普酶治療為禁忌證（Ⅲ級推薦；C級證據）。

32. 擴大的3～4.5 h時間窗：建議

（1）推薦對經仔細選擇的符合ECASS Ⅲ試標準並在3～4.5 h時間窗內的患者進行靜脈阿替普酶治療（Ⅰ級推薦；B級證據）。

（2）對於3～4.5 h時間窗內到達的年齡＞80歲的患者，靜脈阿替普酶治療是安全的，並與更為年輕的患者一樣有效（Ⅱa級推薦；B級證據）。

（3）對於3～4.5 h時間窗內到達的使用華法林且INR＜1.7的患者，靜脈阿替普酶治療似乎是安全的，可能是有益的（Ⅱb級推薦；B級證據）。

（4）對於3～4.5 h時間窗內到達的基線評分＞25分的急性卒中患者，靜脈使用阿替普酶的獲益是不確定的（Ⅱb級推薦；C級證據）。

（5）對於存在既往卒中病史和糖尿病的急性缺血性卒中患者，在3～4.5 h時間窗內進行靜脈阿替普酶治療與0～3 h時間窗一樣有效，並可能是一種合理的選擇（Ⅱb級推薦；B級證據）。

33. 對於醒後/發作時間不明的卒中：建議

（1）不推薦對醒後卒中距基線狀態＞3 h或4.5 h的缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；B級證據）。

（2）不推薦對發生時間不明和（或）癥狀發生時未被覺察且距最終為基線狀態的時間＞3 h或4.5 h的缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療（Ⅲ級推薦；B級證據）。

（3）不推薦在臨床試驗外，使用影像學標準選擇進行靜脈阿替普酶治療的醒後卒中或癥狀發生時間不明的缺血性卒中患者（Ⅲ級推薦；B級證據）。

34. 對於月經期和月經過多：建議

（1）正處於月經期而沒有月經過多病史的急性缺血性卒中患者可以進行靜脈阿替普酶治療。

但應警示女性，阿替普酶治療有增加月經量的風險（Ⅱa級推薦；C級證據）。

（2）對於近期有月經過多病史或存在持續性月經過多但臨床無顯著貧血或低血壓的女性，因為靜脈阿替普酶治療的潛在收益可能高於嚴重出血的風險，可以考慮對其靜脈應用阿替普酶（Ⅱb級推薦；C級證據）。

（3）當有陰道出血病史或存在活動性陰道出血而造成臨床顯著的貧血時，應在決定靜脈應用阿替普酶前緊急諮詢婦產科專家（Ⅱa級推薦；C級證據）。

（4）對處於月經期或有活動性陰道出血而接受阿替普酶治療的患者，應在應用阿替普酶後對陰道出血程度進行24 h監測（Ⅰ級推薦；C級證據）。

35. 對於心臟腫塊：建議

（1）對於存在心臟黏液瘤而缺血性卒中可能導致嚴重致殘者，使用靜脈阿替普酶治療可能是合理的（Ⅱb級推薦；C級證據）。

（2）對於存在乳頭狀彈力纖維瘤而缺血性卒中可能導致嚴重致殘者，使用靜脈阿替普酶治療可能是合理的（Ⅱb級推薦；C級證據）。

36. 對於已知或疑似的主動脈弓夾層與頭頸部動脈夾層：建議

（1）對已知或懷疑存在主動脈弓夾層的缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療可能是有害的，不予推薦（Ⅲ級推薦；C級證據）。

（2）對發病4.5 h內的已知或懷疑存在顱外頸動脈夾層的缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療是足夠安全的，可予推薦（Ⅱa級推薦；C級證據）。

（3）對與已知或懷疑存在的顱內頸動脈夾層相關的缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療的實用性和出血風險仍不可知、不明確、尚未得到證實（Ⅱb級推薦；C級證據）。

37. 對於7 d內硬膜穿刺：建議

（1）即使急性缺血性卒中患者在此前7 d內進行過腰椎穿刺，也可考慮對其進行靜脈阿替普酶治療（Ⅱb級推薦；C級證據）。

38. 心因性/轉換性/詐病性卒中模擬病：建議

（1）SM人群發生癥狀性顱內出血的風險很低，因此，相較於延遲治療以發現其他診斷，可能更推薦對此類患者啟用靜脈阿替普酶治療（Ⅱa級推薦；B級證據）。

39. 導管操作環境/血管內治療併發症/卒中綜合征：建議

（1）對心臟或腦血管造影術後出現急性缺血性卒中併發症的患者進行靜脈阿替普酶治療是合理的，這取決於患者是否滿足通常的入組標準（Ⅱ級推薦；A級證據）。

40. 無責任能力患者的知情同意：建議

（1）在緊急情況下，當患者無責任能力又沒有法定代理人可以立即作出代理同意時，推薦對符合標準的急性缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療（Ⅰ級推薦；C級證據）。

（2）直觀地展示靜脈阿替普酶治療的獲益和風險有助於共同制訂治療方案決策及進行知情同意的告知及簽署（Ⅱa級推薦；B級證據）。

41. 合并應用抗血小板藥物：建議

（1）不推薦在靜脈應用阿替普酶24 h內聯合應用阿司匹林（或其他抗血小板藥物）（Ⅲ級推薦；C級證據）。

（2）在臨床試驗以外，不推薦聯合應用其他可抑製糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的靜脈抗血小板藥物（Ⅲ級推薦；B級證據）。

（3）在有阿替普酶治療獲益超過可能輕度增加的sICH風險的證據時，可推薦接受抗血小板藥物單葯治療的患者靜脈應用阿替普酶（Ⅰ級推薦；A級證據）。

（4）在有阿替普酶治療獲益超過可能增加的sICH風險證據時，可推薦可聯合抗血小板藥物治療（例如阿司匹林和氯吡格雷）的患者靜脈應用阿替普酶（Ⅰ級推薦；B級證據）。

42. 藥物使用（可卡因）：建議

（1）治療醫師應該意識到非法藥物使用可能是卒中發生的原因之一。在無其他排除標準時，對非法藥物使用相關性的急性缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療是合理的（Ⅱa級推薦；C級證據）。

43. 鐮狀細胞病：建議

（1）對SCD導致的缺血性卒中，其急性管理應包括最優水化、糾正低氧血症和系統性低血壓及血液交換以降低血紅蛋白S的水平比例（Ⅰ級推薦；B級證據）。

（2）對於伴有SCD的患兒和成年患者出現急性缺血性卒中後靜脈應用阿替普酶，目前尚無充足的證據（Ⅱb級推薦；C級證據）。

總結

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