疑似精神分裂症產前基因網路，可能會破壞前額葉皮層新神經元誕生

疑似精神分裂症的產前基因網路：可能會破壞前額葉皮層新神經元的誕生

北京大學第六醫院張瑩摘譯石川審校

研究者們通過追蹤自發突變的部位以及何時對大腦造成損傷，從而反向設計了精神分裂症患者被破壞的產前基因網路的剖圖。由國立衛生研究院（National Institutes of Health）資助的一項研究表明，一些大腦障礙的患者在產前發育過程中可能會出現神經元發生和形成受損。

早期研究已將自發突變與非家族性精神分裂症聯繫起來，並廣泛地將其追溯至腦發育的相關基因，但關於對通路的聚集效應了解甚少。

與大多數其他基因不同，形成可疑網路的50個包含突變的基因很多在胎兒發育早期表達水平最高，在兒童期逐漸消失，但在當精神分裂症癥狀首次典型發作的成年早期，又顯著增加。這增加了支持現行精神分裂症神經發育模型的證據。

相關基因在大腦發育期細胞遷移、腦細胞間傳遞信息、基因表達的調控及細胞內通道的相關性中發揮重要作用。父親的年齡大會增加患病和未患病兄弟姐妹的基因突變可能。然而，患病的兄弟姐妹更容易產生預測損傷蛋白質功能的突變。在研究樣本中，我們預估這類損傷性突變占精神分裂症病例的21％。突變往往是罕見的；一個基因攜帶損傷性突變基因出現在多個病例的情況下，一些患者攜帶多種損傷性基因。

有研究發現由攜帶這些損傷的突變基因形成的網路連接性各異，主要基於這些蛋白共同表達和相互作用的程度。在精神分裂症中由攜帶損傷的突變基因形成的網路比未患病兄弟姐妹的網路模型有更多的節點或連接點。相比之下，患病兄弟姐妹所攜帶的非損傷性突變基因網路並不比未患病兄弟姐妹在相似網路的中有更多的節點。當研究人員比較了不同腦組織和不同發展階段的網路連接時，他們發現患病和未患病兄弟姐妹之間的顯著差異：在胎兒期，在前額皮質同時表達隱藏損傷性突變基因的精神分裂症患者比當時在發育中所攜帶相似突變基因的未患病兄弟姐妹有更顯著的網路連接。研究結果與幾個與精神分裂症前額葉皮質有關的證據一致。前額葉皮質整合來自其他腦區域的信息，以協調如思維、計劃、注意廣度、工作記憶、解決問題及自我調節等執行功能。研究結果表明，這種功能的損傷似乎是疾病的早期徵兆；通常這種功能損傷在成年早期癥狀發作之前，當前額葉皮質完全成熟時開始。研究表明如何整合基因組數據和轉錄組分析可以幫助明確發病機制及確定潛在的治療目標。例如，研究者說，研究患者的突變基因可提示谷氨酸靶向藥物和鈣通道途徑的可能療效。

在精神分裂症中發現，那些看似無關的和整個基因組中散發的、自發的或者新發的、損傷性的突變基因發現在精神分裂症患者中聚集，形成可疑的前額葉網路破壞，在產前發育過程中損害新生神經元的形成。

Reference：Gulsuner S, Walsh T, Watts AC, Lee MK,Thornton AM, Casadei S, Rippey C, Shahin H, Consortium on the Genetics ofSchizophrenia (COGS), PAARTNERS Study Group, Nimgaonkar VL, Go RCP, Savage RM,Swerdlow NR, Gur RE, Braff DL, King M-C, McClellan JM. Spatial and TemporalMapping of De novo Mutations in Schizophrenia To a Fetal Prefrontal CorticalNetwork. Cell, Aug. 1, 2013.

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