柳葉刀子刊述評：慢乙肝治療我們能否拓展目前的治療指標？

儘管自上世紀80年代便已有安全有效的乙肝疫苗可以使用，但乙肝病毒的慢性感染仍是一個重大的公眾健康問題。自1990年開始大規模接種乙肝疫苗以來，乙肝病毒的流行率已經降低了約32%，但據2013年的統計數據顯示，全球仍約有2.48億至3.13億的慢性乙肝病毒感染者。

乙肝治療的目標是阻止肝臟疾病的進展，最初通過免疫學和病毒學的方法來控制乙肝病毒的複製，而後最終根除病毒。抑制 HBV DNA 是目前慢乙肝治療的首要目標，但持續的乙肝表面抗原(HBsAg)消失伴隨或不伴隨HBsAg 的血清學轉換也是目前抗病毒治療的最終目標，同時慢乙肝功能性治癒也是如此定義的，可惜，目前的治療方案甚少能夠達到該目標。

目前的慢乙肝治療基本上就是基於干擾素和核苷（酸）類似物（拉米夫定，替比夫定，恩替卡韋，阿德福韋，替諾福韋）兩大類為主的治療方案。干擾素的用藥療程為48周或96周，而核苷（酸）類似物則需要長期用藥甚至終身用藥以防止病毒反彈。由於先天性免疫和適應性免疫的持續效用，聚乙二醇干擾素（peg-IFN）跟更強效的核苷（酸）類似物聯合應用一直都是大家感興趣的方向。近期一項大型的隨機對照臨床研究顯示，對於活動性慢乙肝來說，Peg-IFN 聯合替諾福韋的慢乙肝患者要較接受任何單葯治療的患者都擁有更高的HBsAg消失率。並且，在使用核苷（酸）類似物長期治療已經將病毒載量控制在較低水平的患者中，低基線 HBsAg 滴度實現功能性治癒是跟Peg-IFN 聯合任意一種藥物用藥是具有相關性的。

目前所有的指南均建議對高病毒載量，進展性肝臟炎症和肝纖維化或其他特殊情形的患者進行抗病毒治療，如對免疫抑制患者進行預防性治療或病毒載量高的孕婦進行治療以避免圍產期傳播。但是，有很多患者並不處於這些建議人群中。很多慢乙肝患者的病毒載量較低並且沒有壞死性炎症或纖維化。對於這類人群，目前沒有跡象需要治療因為病毒複製低，肝臟疾病進展看起來也比較慢，發展為肝硬化，肝細胞肝癌或此兩者的風險都較低。可以想像，那些低病毒載量的慢乙肝患者可能對治療的應答更高，因為他們自身的抗病毒免疫應答已經能能夠保證 HBV DNA 和 HBsAg 滴度處於較低水平。這可能與在低HBV DNA水平下T細胞抑制不太嚴重的發現有關。

截止目前，還沒有隨機對照研究對低病毒載量 HBeAg 陰性慢乙肝採用 peg-IFN 或核苷（酸）類似物的效用進行研究。在柳葉刀子刊（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上 Annikki de Niet 及其合作者報道了首個該類型的隨機對照研究，他們比較了沒有用藥的和 peg-IFN + 阿德福韋，peg-IFN +替諾福韋 治療48 周的結果。研究的首要研究終點為至少用藥一次或有過一次研究隨訪（校正的意向性治療人群 [mITT]）患者的血清學HBsAg消失比例。在接受藥物治療的91名患者中總共有4(4%)名在第72周的時候實現HBsAg消失，而沒有用藥的43名患者沒有一位患者出現HBsAg消失(p=0·377)。然而，用藥的患者HBsAg下降要較沒有用藥的患者下降更強烈。治療時高水平的丙氨酸轉氨酶和第12周較低的HBsAg水平是HBsAg下降的獨立預測因子。

該研究提供了重要的信息提示48周的聯合治療並沒能讓低病毒載量 HBeAg 陰性慢乙肝患者實現持續的功能性治癒。如果該研究還有另外的單葯研究隊列，即同樣是48周的療程，但是僅用peg-IFN，阿德福韋 或 替諾福韋單葯治療，最好是能有這樣的隊列加到該項研究中。然而，是否這樣的隊列是否就會比聯合用藥組的效果更好是有疑問的。這一研究強調對低病毒載量的慢性乙型肝炎患者需要採用新的治療方案，並支持目前的不用治療的建議。

英文原文

Hepatitis B treatment: could we extend the current treatment indication?

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