鍾波和黃贊課題組封面論文在抗病毒天然免疫研究方面取得重要進展

BioArt按：IRF3和p65是病毒誘導的下游抗病毒基因轉錄過程中重要的轉錄因子。儘管此前有一些研究報道了在病毒入侵的情況下IRF3磷酸化及其激活的調控方式，但是是否還存在其它重要調控方式，目前並不是十分清楚。7月12日，武漢大學生命科學學院鍾波教授課題組和黃贊教授課題組在Cell Host & Microbe雜誌以封面論文（on the cover）的形式發表了題為「Induction of INKIT by viral infection negatively regulates antiviral responses through inhibiting phosphorylation of p65 and IRF3」的研究論文，闡述了INKIT蛋白通過抑制轉錄因子IRF3和p65的磷酸化，從而負調控抗病毒天然免疫反應的過程。

論文解讀：

當病原入侵宿主時, 在其感染複製的過程中會產生一些病原相關分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs)，這些PAMPs可被宿主細胞的模式識別受體(pathogen-recognition receptors, PRRs)識別, 進而誘發一系列的信號級聯反應。細胞在病毒感染情況下，會發生一系列信號級聯反應，誘導I 型干擾素（ type I interferons ，IFNs）和促炎性細胞因子（proinflammatory cytokines）的表達。

而胞質核酸感受器（ cytosolic nucleic acid sensor）是脊椎動物天然防禦系統的關鍵組分，特別是對於攻破宿主物理屏障並在細胞內複製的病毒的探測是至關重要的。截止到目前，病毒RNA可以被RIG-I樣受體（TLR3、TLR7/8、RIG-I 和MDA5）識別，而病毒的DNA則被包括cGAS、IFI16和DDX41等在內的胞質sensors識別【1】。

通過關鍵接頭蛋白——線粒體聯繫的MAVS (也稱為VISA, IPS-1或Cardif)【2,3,4】和內質網定位的STING (也稱為 ERIS，MITA，MPYS，NET23或TMEM173)【5,6】的輔助，病毒核酸的識別導致了TBK1和IKKε激酶的激活，進而導致了IRF3的磷酸化。磷酸化的IRF3二聚化並轉位到細胞核內起始I型干擾素的轉錄。MAVS或STING信號轉導複合物的組裝也誘導了NF-κB的激活，與IRF3一起協力驅動了I和III型干擾素的產生。通過協調一系列干擾素刺激基因(ISGs， interferon-stimulated genes)，自身和臨近細胞建立起了抗病毒防禦以清除/預防病毒感染並調節適應性免疫（下圖）。

胞質DNA感受器主要信號通路。圖片引自：Chen, Q., Sun, L., & Chen, Z. J. (2016). Regulation and function of the cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing.Nature Immunology, 17(10), 1142-1149.

IRF3和p65是病毒誘導的下游抗病毒基因轉錄過程中重要的轉錄因子。儘管此前有一些研究報道了在病毒入侵的情況下IRF3磷酸化及其激活的調控方式，但是是否還存在其它重要調控方式，目前並不是十分清楚。

在這項研究中，研究人員發現了INKIT(inhibitor for NF-κB and IRF3) 能夠通過抑制IRF3和p65的磷酸化（下圖），從而抑制宿主抗病毒天然免疫應答。在INKIT敲除的細胞中，IRF3和p65的磷酸化明顯增強，從而促進了病毒感染誘導干擾素和炎性細胞因子等下游基因的表達。INKIT敲除的小鼠對於病毒HSV-1或者VSV感染更加具有抵抗性，小鼠體內的病毒複製水平降低，暗示著INKIT在調控抗病毒免疫應答過程中有著關鍵作用。

據悉，黃贊課題組2012級博士生魯斌、孫雪琴和鍾波課題組2015級博士生任玉潔為共同第一作者，鍾波教授和黃贊教授為共同通訊作者。此外，武漢大學生命科學學院杜海寧教授、中國農業科學院蘭州獸醫研究所朱啟運研究員以及武漢品生科技有限公司的成曉亮博士等也參與了本項研究。該項研究得到國家自然科學基金委、國家重大基礎研究計劃（973）、教育部優秀博士論文獲得者基金、中組部青年千人計劃項目、武漢大學自主科研基金等項目的支持。

最新一期Cell Host & Microbe雜誌封面

致謝：感謝武漢大學杜海寧教授和鍾波教授提供的相關信息以及對BioArt的支持！

參考文獻：

1、Wu, J., & Chen, Z. J. (2014). Innate immune sensing and signaling of cytosolic nucleic acids.Annual review of immunology, 32, 461-488.

2、Kawai, T., Takahashi, K., Sato, S., Coban, C., Kumar, H., Kato, H., ... & Akira, S. (2005). IPS-1, an adaptor triggering RIG-I-and Mda5-mediated type I interferon induction.Nature immunology, 6(10), 981-988.

3、Seth, R. B., Sun, L., Ea, C. K., & Chen, Z. J. (2005). Identification and characterization of MAVS, a mitochondrial antiviral signaling protein that activates NF-κB and IRF3.Cell, 122(5), 669-682.

4、Xu, L. G., Wang, Y. Y., Han, K. J., Li, L. Y., Zhai, Z., & Shu, H. B. (2005). VISA is an adapter protein required for virus-triggered IFN-β signaling.Molecular cell, 19(6), 727-740.

5、Ishikawa, H., & Barber, G. N. (2008). STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling.Nature, 455(7213), 674-678.

6、Zhong, B., Yang, Y., Li, S., Wang, Y. Y., Li, Y., Diao, F., ... & Shu, H. B. (2008). The adaptor protein MITA links virus-sensing receptors to IRF3 transcription factor activation.Immunity, 29(4), 538-550.

鍾波教授簡介

鍾波，博士，現任武漢大學生命科學學院、醫學研究院教授，國家「優青」、「青年千人」。2005年本科畢業於中國地質大學英語專業，2010年博士畢業武漢大學生命科學學院，師從舒紅兵院士；2010年-2013年期間在美國MD安德森癌症中心董晨教授實驗室做博後；2013年回國到武漢大學病毒學國家重點實驗室任職至今。鍾波教授還曾是「全國百優博士論文」獲得者和「吳瑞獎」獲得者。2016年，由舒紅兵院士主持完成的「抗病毒天然免疫信號轉導機制」獲得國家自然科學二等獎，而鍾波博士作為該項目的主要完成人之一進京接受了該獎。從博士期間到博後期間再到回國成為獨立PI，鍾波博士圍繞抗病毒天然免疫信號轉導、炎性細胞因子介導的炎症反應與腫瘤發生的分子機理方面做出許多傑出的工作。近年來，以第一作者或通訊作者身份在包括Immunity、Nature Immunology、JEM、PNAS、Nature Communications、Cell Research、Plos Pathogen、JBC等雜誌上發表了十多篇研究論文。

黃贊教授簡介

黃贊，博士，現任武漢大學生命科學學院教授。本科和碩士畢業於武漢大學生命科學學院，2006年在芝加哥洛約拉大學（Loyola University Chicago）獲得博士學位，2006年-2010年期間曾先後在美國芝加哥大學和西北大學做博後，2010年回國到武漢大學任職至今。黃贊課題組研究方向是血細胞生成和功能調控的分子機制、腫瘤和血液惡性病變（包括骨髓增殖性腫瘤、骨髓異常綜合症、急性髓系白血病）發生機理和干預。近年來，在Cell Host & Microbe、Leukemia、JBC和Cell Mol Life Sci等雜誌上發表多篇研究性論文。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！