SGO-case2 臨床意義不明的變異結果

女性患者B，33歲，確診乳腺癌。從患者的家系圖來看，在母親和父親的家族中均有癌症患者，且患病年齡較早，因此該女性患者很可能遺傳了一種突變，這使得她患癌的風險增加。且其母親攜帶一個BRCA1基因突變，該患者擔心自己也攜帶與母親相同的突變，因此決定進行BRCA1基因檢測。幸運的是，檢測結果顯示她並未攜帶與母親相同的突變。下圖為患者的家系圖：

該案例中有以下問題值得探討：

1.患者應該考慮做進一步的基因檢測嗎？

有兩個原因支持患者進行進一步的基因檢測：首先是患者的確診年齡較小，根據NCCN指南推薦，乳腺癌確診年齡≤45歲的女性應該進行遺傳基因檢測；其次患者父親的家族中患病史豐富。大多數遺傳性癌症風險遵循常染色體顯性遺傳模式，這意味著父母雙方均有50%的機會將突變遺傳給下一代（不論性別）。因此，父系家族史對遺傳性癌症風險的影響與母系同等重要。患者父親的家族史提示會增加遺傳的風險。

2.患者可以進行哪些類型的額外的遺傳檢測？

結合成本和時間的考慮，可以採用二代測序進行多基因panel檢測。這也是NCCN指南建議考慮的。

患者的個人和父系家族史提示了可能的多種遺傳性腫瘤綜合征。即使在沒有任何癌症家族史的情況下，31歲前確診乳腺癌的女性也應該考慮TP53基因（李法美尼症候群）檢測。雖然乳腺癌與林奇綜合征的關係仍不清楚，但患者父親在46歲時確診結腸癌，且其祖母所患的胃癌也提示有林奇綜合征的可能。

患者選擇了對24個基因進行遺傳性突變檢測，在CHEK2基因中發現臨床意義不明（VUS）的變異。

3.患者檢測出了臨床意義不明的變異，對患者及其家屬來說意味著什麼呢？

臨床意義不明表示，關於該特異性DNA序列變化的信息知之甚少，隨著研究的進一步，可能會對其重新分類為導致疾病產生的（致病性變異或突變）或正常變異（良性多態性）。通常來說，VUS結果會再定義為良性變異，少數判定為致病突變。在各商業實驗室報告中，多基因panel的VUS率在9%-41%之間。對於患者的癌症風險諮詢，應根據其個人和家族史來進行評估，而不是VUS。VUS既不能用於定義患者將來的癌症風險，也不能用於癌症風險的管理建議。如果家族中多個患者攜帶相同的VUS，則可能與癌症的發生存在因果關係。但50%的一級親屬將有可能攜帶該VUS，所以需要一個大家族或多個家族來論證該VUS與癌症的分離關係。

4.患者的多基因panel檢測結果是否可以排除她及其家人的癌症遺傳風險？

患者的檢測結果並不能排除她本人及其家族成員的患癌風險。雖然患者沒有遺傳到母親的BRCA1基因突變，多基因panel結果顯示攜帶一個CHEK2基因的VUS，但事實仍然是患者在較小的年齡確診乳腺癌，而且還具有父系家族史，這些病史都是暫時無法解釋的，還提示患者及其家族成員的患癌風險的增加。

針對患者的結果有以下三點可能性存在：首先患者很可能攜帶了panel中不包含的基因突變，況且基因檢測不是100%敏感，可能會有遺漏的突變存在。其次患者的癌症也可能是多因素引起的，她可能從一側或兩側親屬中繼承了多個小的遺傳因素，同時與環境和/或生活方式因素相結合，共同增加了患癌風險。目前針對這些小的遺傳因素都尚無臨床檢測方式。最後，患者可能也是一個散髮型乳腺癌，其父親和父系家族成員中可能存在遺傳基因突變，但患者並未遺傳到，而是一例偶發的年輕乳腺癌。

5.針對患者及其家人有什麼監測手段？

患者及其家屬應該根據家族患癌史進行癌症風險管理，包括了較早年齡的結腸癌和乳腺癌篩查。同時患者應與遺傳學專家保持聯繫，了解CHEK2基因VUS的進展，如果將來對CHEK2基因的VUS有了重新的分類，則將有益於患者及其家人的信息更新。另外患者應及時向遺傳學專家更新她的個人或家族史變化，因為這可能會影響她的家族史評估。隨著遺傳性癌症風險基因知識的更新，專家可能會建議患者進行進一步的遺傳檢測。

根據家族史，患者的父親應該考慮進行相關的遺傳基因檢測，如果發現突變，則需確定患者的panel中是否能檢測到該突變，且患者的其他兄弟姐妹均應進行該突變的檢測。同時患者的兄弟姐妹還應該進行遺傳諮詢，並考慮進行BRCA1基因檢測，因為他們有可能從母親那裡遺傳到該突變，雖然患者的結果呈陰性。

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