酵母進化幫助人們理解癌症機制

理解酵母適應的動力學可以幫助人們理解其他系統，如癌症中的基因突變動力學的了解。

來源 ScienceDaily

編譯 紫蘇

基因指導身細胞，優化它們在身體內的功能。基因的微小變化（即突變）可能產生重大後果。類似於計算機編碼中的故障，基因編碼中的故障可能導致細胞系統的混亂。但不是所有的突變都是壞的，適應性進化過程會選擇型保留那些在酵母菌種群和癌症中促進細胞快速、甚至不加控制的生長的突變。

隨著癌細胞一代代地複製，許多突變被傳遞給後代。其中一些只是「搭便車」 的，基本無害，其他是「驅動型」突變，要為癌症的生長負責。

這種驅動型突變可能是癌症最大的優勢，但也可能是其致命弱點：通過對驅動癌症生長的突變進行靶向治療可以抑制癌症的生長。

精密醫學就提出使用基因組測序來鑒定負責驅動患者癌細胞的突變，然後抑制其表達。但是為了實現這一點，必須能夠鑒別導致癌症突變，但這個過程困難得近乎大海撈針。

一個可能的解決方案是：去找更小的海。

利哈伊大學生物科學助理教授 Gregory Lang 及其團隊正在探索基因組如何使用酵母實驗室進行數千年的發展，酵母的基因組數量是人類的千分之一。他們的就是烘焙和釀造啤酒中使用的那種酵母。酵母可迅速生長和複製，已經成為研究無性種群適應性進化的良好的模式系統。

「酵母每90分鐘就可以繁殖一代，24小時內可以繁殖十幾代，」 Lang 說。 「與人類癌細胞不同，我們可以在實驗室中培養數百個相同的酵母菌種群，然後將其培育數千代。

Lang 和他的同事們最近採用了這樣一個大規模的方法來量化來自11個實驗進化的酵母菌群的116個突變的增長的影響。他們發現成功的突變只有20％是驅動型的;其餘的都是搭便車的。他們的結果已經在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發表，他稱：「搭便車和上位點引起隊伍動態適應人群」，由Sean W. Buskirk和Ryan Emily Peave共同撰寫（論文信息見文末）。

「如果你想得到一個促進生長的重要的突變譜圖，那就需要對個體突變進行全面的研究。要再人類基因上進行非常困難。」Lang 說。 「在我們用酵母的實驗中，我們能夠」洗牌「來隔離數千個孢子，所有這些孢子都來自同一個祖先，每個孢子都有隨機組合的進化突變，這種大規模的方法使我們能夠測量每種突變帶來的適合度改變，我們可以量化某些突變或突變的組合對生長的重要程度。「

用「洗牌」了解基因突變

一旦 Lang 和同事對酵母基因進行了洗牌，他們就用全基因組測序來推斷哪些突變或突變的組合推動了生長。

「搭便車的那些基因突變的頻率不會增加，驅動者則會以適合度增加的成正比的速度增加。」

Lang 的方法可以測量所有突變的影響，從而能夠識別更加微妙的動態變化。

通過直接測量1,000代單株酵母菌株中所有突變的適應性影響，研究人員能夠明確地鑒定和定量出影響適合度的驅動型突變。

「我們的結果與以前基於重複出現的方法進行了比較，我們發現此前遺漏了一些「弱」或小的效應，以及那些罕見突變，」Lang 說。

儘管酵母基因已經被廣泛研究過，但此前人們沒有研究過基因間的相互作用。

該小組找到一個突變組，其中突變組合帶來的適合度增加大於全體基因突變的效應的總和。 換句話說，傳遞下來的兩個突變的交互作用對生長產生了積極的影響，而當突變單獨出現，則沒有顯著的效果。

Lang 認為和他們在酵母中發現一模一樣的突變不太可能出現在癌症中。然而理解酵母適應的動力學可以幫助人們對其他系統，如癌症中的基因突變動力學的了解。

論文基本信息

標題Hitchhiking and epistasis give rise to cohort dynamics in adapting populations

作者Sean W. Buskirka, Ryan Emily Peaceb, and Gregory I. Langa

發表時間June 21, 2017

摘要Mutations are the raw material for evolution. However, complex evolutionary dynamics make it challenging to identify which mutations drive adaptation. During adaptation in asexual populations, multiple mutations move synchronously through the population as mutational cohorts. Here we quantify the fitness effect of 116 mutations from 11 laboratory-evolved yeast populations. We show that only a fraction of genome evolution is strongly adaptive. We map driver and hitchhiker mutations to 31 mutational cohorts, and we identify 1 cohort in which mutations combine to provide a fitness benefit greater than the sum of their individual effects. Our analysis uncovers the roles of genetic hitchhiking and epistasis in determining which mutations ultimately succeed or fail in the context of a rapidly evolving microbial population.

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