一致性評價之眾生百態

導讀

葯監部門加班加點布置作業、地方政府慷慨提供資金支持、外資葯企高枕無憂笑看風雲、國有葯企分清主次棄車保帥、大的民營企業花樣百出，小的民營企業生死存亡、供應商如魚得水、培訓機構穩賺不賠，看這一致性評價的眾生百態……

華義文

一個游離在業務拓展和項目管理之間的製藥小兵，做過研發外包、項目引進和技術轉移。

仿製葯質量和療效一致性評價無疑是當下國內製藥行業最熱門的話題，牽動著整個行業的神經。一致性評價是還歷史欠債，提升國內藥品質量，對人民健康和行業發展大有裨益，可以用「功在當代，利在千秋」來形容，其目的和意義勿須多言。然而在整個行業真正開始「撥亂反正」的時候，行業各方卻又面臨各種問題和困難，可謂眾生百態。

面對這緊迫的歷史任務，各級政府部門（尤其是葯監部門）、一致性評價工作的參與主體（外資葯企、國有葯企、民營葯企）、行業供應商（CRO，製藥設備儀器、原輔料包材、各類耗材廠商）、培訓機構……等行業參與者都在想些什麼，忙些什麼呢？在分析之前，我們先簡單梳理一下一致性評價工作的來龍去脈。

2012年2月13日，國務院印發了《國家藥品安全「十二五」規劃》，明確提出「部分仿製葯質量與國際先進水平存在較大差距」，而且「未通過質量一致性評價的不予再註冊，註銷其藥品批准證明文件」。

有了問題就要解決，於是2012年11月22日，CFDA發布《關於徵求意見的通知》，向社會公開徵求意見，並於2013年2月發布正式文件。其中指出對2007年修訂的《藥品註冊管理辦法》實施前批准的仿製葯，分期分批與被仿製葯進行質量一致性評價，在2015年前完成基本藥物目錄中固體口服製劑質量一致性評價的工作任務。

2013年7月，部署包括中檢院在內的多個省市葯檢所承擔75個藥品的方法研究工作。但是後續也沒有看到多少進展了，這項工作給外界的總體印象是：雷聲大，雨點小。於是，企業也就沒當回事了。

2014年，《三聯生活周刊》特邀撰稿人袁越（網名「土摩托」）在媒體上以《中國人為什麼吃不到新葯》、《國產葯質量為何上不去》、《進口葯為什麼那麼慢》以及《國產葯的質量差在哪裡》為題給廣大人民群眾描述了中國藥品審評審批的現狀：審查效率低，日常監管松，造成的後果是新葯和好葯給不到病患，從一定程度上加劇了醫患矛盾。

不知道該系列文章是不是對促使上層決策者痛下決心提高藥品監管能力有那麼一點點推動作用，但不管怎麼說，很短時間之後的2015年，我們迎來了疾風驟雨一般的藥品監管改革。堅決推進仿製葯質量和療效一致性評價工作便是其中之一。

2015年8月18日，由國務院印發的《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》里，將「提高仿製葯質量，加快仿製葯質量一致性評價」作為改革藥品審評審批制度的五大目標之一。當前階段的具體任務是2018年底要完成2007年10月1日前批准的《國家基本藥物目錄》中化學藥品仿製葯口服固體製劑的質量一致性評價。

根據《國務院辦公室關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見》國發辦（2016）8號，「化學藥品新註冊分類實施前批准上市的其他仿製葯，自首家品種通過一致性評價後，其他藥品生產企業的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價；逾期未完成的，不予再註冊。」另外「同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上的，在藥品集中採購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。」

在一致性評價工作上升到國務院指定完成工作的高度後，各企業之間又面臨競賽，先通過者給予優待，沒通過者直接關門，一下子打醒了原本還想矇混過關的人。到如今，一致性評價對於製藥企業已經不是做與不做的問題，而是如何制定最優策略從這輪市場洗牌中存活或者勝出的問題。

下面，我們來分析一下行業各方在一致性評價中扮演的角色、發揮的作用、面臨的問題……希望幫助大家對一致性評價有更全面深入的了解。

政府機構

在2015年8月國務院發文拉開「一致性評價」大幕之後，CFDA如同注入了無限能量，像一台高速運轉的永動機，葯監局老師加班加點發布了一系列徵求意見稿並很快公布正式稿，涉及評價工作程序、評價品種分類、參比製劑選擇認定和獲取、企業備案公開、改鹽改酸根改劑型改規格等特色產品評價原則、生物等效臨床有效評價標準以及臨床研究基地資源、研發和生產現場核查指導原則、申報資料撰寫和提交要求等等，給大家布置了大量作業，可以說讓人目不暇接。

雖然發布了很多通知和公告，但是大家的理解能力參差不齊，解讀方式也存在差異，於是葯監局老師覺得還是得給大家上上課，把大家的認識盡量拉到一個水平上來。於是國家總局2016年7月-9月輾轉8個省（浙江、江蘇、山東、廣東、四川、河北、黑龍江和甘肅）開展仿製葯質量和療效一致性評價培訓，受到熱烈追捧，場場爆滿。雖然培訓內容基本一樣，但有不少人參加了不止一場。現場問答環節多集中在參比製劑選擇和認定、豁免臨床標準、審評要求等關鍵信息，很多問題培訓老師都只是說在研究制定中，等待後續公告，同時也收到很多新的問題，也是要帶回去細細研究的。因此，這一輪下來，大家都認識到任務的緊迫性，卻仍然覺得無從下手。而葯監部門也感受到了來自業界的壓力，認識到出台實施細則指導企業開展具體工作的緊迫性。

聽取行業意見和制定各種流程制度已經耗費了CFDA大量的時間精力，想想未來兩三年還有那麼多申報資料送上來，而且必須快速完成審評審批……解決前幾年積壓下來的2萬多件申請都已經力不從心了，審評老師即使個個是千手觀音也不夠應付一致性評價工作啊……為了儘快解決申請積壓，提高審評效率和質量，也為了更好地與申請企業溝通，除了應對眼下的一致性評價申請，更是著眼於未來藥品申請審評審批良好生態，葯審中心大張旗鼓招入了大量人才，有編內和編外，也有應屆和社會人員，有專職審評和項目管理，可以說隊伍越來越龐大，也越來越規範。

國家局忙忙碌碌，省局也緊跟步伐。除了傳達國家局的精神，省局也在排摸省內家底情況，時時督促企業定期上報一致性評價工作進展，了解遇到的困難，並著力幫助解決。

除了最為忙碌的國家食葯監總局，各省局和其他部委也積极參与其中，衛計委、工信部、人社部等也在配合制定相關規章制度和工作流程，特別是通過一致性評價的品種在醫保、定價等方面提供優惠政策，給積極響應努力工作的企業以切切實實的回報。

對地方政府而言，製藥行業是非常重要的經濟支柱和財政來源，也為創新創造和人才就業提供了很多機會，因此在藥廠面臨如此重大任務的時候，各地政府也願意提供人力和政策支持，特別是在參比製劑採購、檢驗檢測、技術諮詢、臨床基地等資源上給予快速通道，並切切實實拿出一些財政收入扶持和鼓勵企業積極開展工作，更要在和其他省市的競爭中不落下風，並在未來的競爭中取得領先。

於是，我們可以看到很多省市明確指出對省內企業在全國前3位通過一致性評價的品種，省市財政一次性給予適當獎勵，這樣一來可以給企業分擔一部分費用，最高可達500萬，減輕企業經濟壓力。

各地資金支持

政府部門忙得熱火朝天，想方設法引導和幫助企業完成一致性評價任務，那作為工作主體的製藥企業又是作何感想，在忙些啥呢？

製藥企業

面對一致性評價任務，時間緊，要求高，投入大，全國幾千家藥廠，技術和資金實力相差懸殊，心態自然是不一樣的。

先來看看高大上的外資原研葯企。

我國是仿製葯大國，自己創造的新葯很少，大部分的藥品都是外資企業開發而後進入中國的。國家局認定的參比製劑是首選原研進口，而對於大部分外資原研葯企來說，第一種情況，在中國上市的產品多為直接進口成品或者是進口分包裝。這類產品直接申報作為參比製劑，無須進行一致性評價。第二種情況，國外生產技術轉移到國內工廠的本地化產品。外資企業自身的質量體系就要求必須與轉出工廠的產品在質量上保持一致，有些在華工廠的產品也會出口到包括歐美日在內其他國家市場，已經申請歐美日等發達國家上市許可並獲得批准，本就符合共線產品在歐美日上市這一條件，一般來說都有充足的數據支持其質量，因此經國家局審核作為參比製劑也是合理的。第三種情況，專為中國市場開發的產品，或者是在進入中國早期與國內企業合資，後來國內企業資本完全退出後遺留的本土產品。這類產品無法得到母公司在歐美日發達國家工廠的技術支持而成為外資企業在華工廠不得不面臨的難題，這種情況下就和國內企業沒啥差別了。對於這類產品，也要有所區分，一是有些也是長期不生產或者生產的很少很少，這種情況下往往就會捨棄，二是有些產品為中國業績帶來巨大貢獻，這就需要花大力氣保住了，這類產品不多，但只要有那麼一兩個，就足夠苦惱了。畢竟外資企業在華工廠的優勢在於精益生產和質量管理，而在脫離母公司在歐美日發達國家工廠的技術支持的前提下，產品藥學開發相比國內企業並沒有特別的優勢。

外資仿製葯企業的情況也是類似。

外資仿製葯企業在國內很少建工廠，即使有，很多也退出了（見：外資葯企在中國的收購與合資案例盤點——聯姻不易，且行且珍惜），現存國內上市的品種多為進口仿製葯，如果本就在歐美日上市了，那也可以有充足數據證明自己質量過硬。而剩下的這些，要麼證明當初進入中國的時候做的臨床研究是完全合規的，要不然也不得不加入一致性評價的大潮。

所以總體來看，外資企業在面對一致性評價任務的時候還是不慌不忙的，畢竟工作在前面已經做好了，而且大多數也嚴格合規生產，產品質量用不著過多擔憂。

接下來再看看國內企業。

國內企業原本一直是處於觀望狀態，但是眼看這通知公告發布如此之頻繁，條件要求如此之嚴格，不按期完成的後果如此之嚴重，只好硬著頭皮組織力量進行攻關。當然，也有一些企業竊喜，這是一次大洗牌，甚於新版GMP改造的大洗牌，機遇來了。以往在定價和招投標中給一個藥品質量分級依據的指標是廠家產值排名、GMP等級、新葯證書（首仿）、獲獎情況（首仿填補空白）等，而忽略了產品本身的質量是不是與原研產品一致。於是就出現了袁越在文中提到的「夏天吃國產，冬天吃進口」和「開始吃進口，平穩後吃國產」這樣的醫囑。應該說這樣的現狀大家都知道，一致性評價的意義也都明白，但要擼起袖子幹起來的時候，心情是大不一樣的。

先說說國企。由於歷史原因，國企是首批289個必須完成一致性評價品種的大戶。一些「國退民進」改製為民營企業的藥廠也有很多品種在此範圍內。國企生產供應基本藥物目錄中的產品，尤其是這289個藥品，不僅僅是一種生產經營經濟行為，也同樣承擔著國家戰略物資供應儲備的責任。因此國企領導，特別一些集團國企的老總承受著很大壓力，手裡有幾百個生產批件，雖然不少都束之高閣在睡大覺，但畢竟都是無形資產，都是可以引以為豪的財富。然而風雲突變，現在都成了燙手山芋。

按照現在的行情，完成一個品種的一致性評價工作的費用是大幾百萬元，有些集團企業手上有幾十個品種屬於289產品，時間緊迫，但是資源又十分有限，這就十分頭疼了。這個時候不得不分清主次，丟車保帥，把產量大、利潤高、難度可把握的產品優先安排，其餘那些難度大、很少生產的產品只能在精力剩餘的情況下再做打算。

不過國企最不缺的就是上級單位協調安排之下可以得到兄弟單位的支持。2017年01月09日在上海市科委的推動下，經過前期協商，上海醫藥與八家三甲醫院本著強強聯合、資源互補、互惠互利的原則達成共識，將在新葯臨床研究、仿製葯一致性評價的生物等效性試驗等方面開展多方面合作，目前已確定了32個品種的生物等效性合作意向。

再看那些財大氣粗的民營企業。相較於國企，民營企業更加靈活，特別是那些財大氣粗的金主，做法更加大膽而且也實實在在願意投入。一方面招兵買馬擴大研發隊伍，同時也尋找外部研發資源，藥學開發和臨床研究委託多家公司；另一方面，另闢蹊徑「出口轉內銷」，先在歐美日等發達國家申請上市再回到國內申請視同通過一致性，這些企業往往早在幾年前就啟動這項工作，「早起的鳥兒捉蟲多」，有膽識，有實力；有些也選擇收購外部技術，如已經獲得美國FDA認證的ANDA技術包；或者乾脆收購國外有ANDA證書的工廠，再技術轉移到國內工廠後申請歐美等發達國家的上市許可，最後回到國內申請共線產品視同通過一致性，這種操作整個周期也不短，但是成功率更高。如此一來，霸氣十足，多管齊下，可以把其他中小型企業甩在身後，同時也是新一輪搶佔地盤。

最苦的莫過於那些靠幾個老品種支撐的中小型企業。前幾年砸鍋賣鐵好不容易通過新版GMP認證，花掉了好幾年的利潤，正準備慢慢恢復積攢些收入，一致性評價又一次把企業推到了生死存亡的邊緣。如同新版GMP認證一樣，不去做，三五年後就是死，硬著頭皮去做，幾年的利潤都得投進去，不知道哪一年可以恢復元氣。還有些小企業，都是靠幾個老品種過日子，已經不知道多少年沒有上新品種了，根本沒有研發能力，所以遇到這種情況，只能委託外包，可是眼下的評價費用又高到不能接受。

有些企業原本既有注射劑又有口服固定制劑，在新版GMP認證前痛下決心捨棄了其中一種劑型，現在又是不同的心情：放棄口服固體製劑生產線的，當初改造注射劑生產線花了更多的錢，眼下覺得還是有些慶幸的；而放棄注射劑生產線的企業，發現剛填平一個大坑，後面又來一個天坑，感覺真是「嗚呼哀哉，前途在哪裡，是不是大環境如此就是要亡我」。這類企業要麼乾脆整體出售，或者引入融資貸款，或者找合作方共同完成一致性評價後期利益分成。總之，得絞盡腦汁才能存活下去。

供應商

與製藥企業有人歡喜有人憂不同，一致性評價之下的各類供應商卻發現了大量商機，興奮得不得了。

仿製葯質量和療效一致性評價，其中一個關鍵指標是溶出度。評價溶出度，自然離不開溶出儀。為了規範溶出儀的性能，專門出台了《藥物溶出度儀機械驗證指導原則》，有些陳舊的儀器很難通過校驗，不得不淘汰。此外，工作量的增加也可能造成儀器排不開來。所以首當其衝的是溶出儀生產商訂單增多，維修工程師也更加忙碌。

溶出儀是測定溶出度，而影響溶出度的包括製藥設備和原輔料。就工序而言，制粒、混合、壓片等都會對溶出度產生重大影響，用到的設備包括高剪切濕法制粒機和流化床等就顯得尤為關鍵了。有些廠家財大氣粗，捨得買進口設備性能更加穩定，有些廠家限於資金壓力，還是選擇國產品牌。現在國產品牌也在迎頭趕上，特別是原先製劑研發背景的科研人員開發改進的設備更了解如何配合處方工藝開發，在整個研發生態體系中屬於另闢蹊徑，是一個非常好的選擇。

除了設備，原輔料的性質也和溶出度有密不可分的關係，原料葯的粒徑、晶型，輔料的質量也會影響溶出度。因此現在製劑工廠面臨的問題，也會倒逼原輔料廠商提高產品質量。製劑廠家也開始願意多花些錢採購質量更好的物料，進口輔料的生意也會好起來。

上述物資還是好解決的，採購目標都很明確，只要捨得花錢，可以有很多合法途徑獲得的。但是有一項物資就讓很多人發愁了，那就是參比製劑。為什麼發愁呢？第一個原因就是買哪個公司生產的？這可是一致性評價工作開展的根基，目標必須明確，一旦仿製對象選擇錯誤，那就意味著前功盡棄。所以這個話題也引起了業內的大討論，特別是一些產品被持有人幾經交易，讓國人很難追溯哪家是最早的廠商。當然，很多熱心人士不僅整理了信息檢索的各類路徑方法，也有人就個別案例仔細深究激起了熱烈反響，魔方還提供了參比製劑的資料庫供大家參考。第二個困難就是怎麼獲得。國家局認定的參比製劑多為在歐美日工廠生產，如果已經在我國進口上市，那還好獲得，而對於那些尚未在我們上市的原研葯，就需要在海外尋找供貨商。

參比製劑以前都是屬於私下代購，對於少量需求如此操作尚可，但現在需求量顯著上升，一方面很多廠家不得不投入到一致性評價的工作中，另一方面是對廠家參比製劑的分析研究工作也是審評中非常重要的一塊內容。此外，國家局也對獲取參比製劑的手續資質也明確了要求。也有人看到這部分商機，專門從事海外參比製劑的合法代購，收穫不小。

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