Nature子刊：加重阿爾茨海默症和帕金森病的竟是同樣的酶

阿爾茨海默症和帕金森病是不一樣的。它們影響著大腦的不同區域，遺傳和環境的危險因素也明顯有區別。帕金森病有運動功能障礙，雙手振顫，抬不起，邁不開步，直不起腰等癥狀。阿爾茨海默症最主要癥狀是記憶差，嚴重時分不清子女，不認路，人格出現障礙，但運動功能正常。

但在生化水平上，這兩種神經退行性疾病竟然看起來相似。這是Emory大學Keqiang Ye博士所領導的科研團隊，在尋找帕金森病一個潛在的藥物靶點時所發現的。相關文章於7月3日在線發表在Nature Structural and Molecular Biology上。

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阿爾茨海默症和帕金森都有粘性蛋白積累

在阿爾茨海默症（AD）和帕金森病（PD）中，一種粘性蛋白在腦細胞中形成有毒的團塊。在阿爾茨海默症中，細胞內的麻煩製造者被稱為Tau蛋白，使神經原纖維纏結。在帕金森氏病，粘蛋白是α-突觸核蛋白，形成了Lewy小體。

Ye和他的同事已經發現了一種酶（天冬醯胺內肽酶或稱AEP）會修飾Tau蛋白讓它更具有粘性和毒性。阻斷AEP的藥物在阿爾茨海默症的動物模型中體現出有益的效果。文章以「Cleavage of tau by asparagine endopeptidase mediates the neurofibrillarypathology in Alzheimer』s disease」為題發表在2014年的Nature Medicine 上。

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帕金森氏病人樣本中有AEP酶產生的片段

在2017年新發表的文章中，Emory大學的研究團隊揭示了AEP也是以同樣的方式作用於帕金森氏病的α-突觸核蛋白。

Ye博士介紹說：「在帕金森氏病中α-突觸核蛋白的表現很像阿爾茨海默氏症中的Tau。我們認為如果AEP修剪Tau，它也很可能會修剪α-突觸核蛋白。」

Ye博士的團隊發現在帕金森氏病人的腦組織樣本中可以發現AEP剪刀產生的特有的α-突觸核蛋白片段，而對照樣本中卻沒有。AEP在年齡依賴的機制中被活化，在N103位點切割人的α-突觸核蛋白。

在對照的大腦樣本中AEP局限於溶酶體，這個處理「垃圾」的細胞器中。但在帕金森病人的樣本中，AEP從溶酶體中泄漏出來，到了細胞的其餘部分。

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在小鼠大腦表達和抑制該片段證明了其作用

研究人員發現由AEP產生的α-突觸核蛋白片段比全長蛋白更容易聚集成團，在小鼠的大腦中存在時毒性更大。在小鼠大腦的黑質中過表達AEP切割的α-突觸核蛋白1-103的話，會造成多巴胺神經元的損失和運動缺陷。此外α-突觸核蛋白突變為AEP不能切割它的狀況時，毒性較低。抑制 AEP介導對α-突觸核蛋白的切割時，會減少α-突觸核蛋白的病理作用。這些發現支持AEP在α-突觸核蛋白為關鍵介質的帕金森病中的作用。

Ye博士提醒說AEP不是能將α-突觸核蛋白切割成有毒片段的唯一的酶，全長α-突觸核蛋白仍能聚集並造成傷害。但是，他說他的團隊正在帕金森病的動物模型中測試用藥物抑制AEP的效果。

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參考資料：1)Asparagine endopeptidase cleaves α-synuclein and mediates pathologic activities in Parkinson s disease

2）「Cleavage of tau by asparagine endopeptidase mediates theneurofibrillary pathology in Alzheimer』s disease

3）Drug discovery: Alzheimer s and Parkinson s spurred by same enzyme

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