首次發現：孕中期高脂飲食，會導致後面三代雌性患乳腺癌風險升高

在全世界範圍內，乳腺癌是女性發病率最高的癌種，死亡率也排在所有癌種的前幾位。近年來，這種現象還有一路攀升的趨勢。據世界衛生組織（WHO）統計，在2012年，全球就已經有170萬例新發病例，預計該病發病率將繼續增長，在2025年可能超過1900萬例（1）。

雖然因遺傳導致的乳腺癌越來越被重視，但是實際上只有5-10％的乳腺癌是由遺傳因素引起（2，3 ），餘下的部分主要是由包括飲食、環境和生活方式等在內的因素導致的。儘管遺傳之外的因素與癌症之間關係很難說清，但是科學家還是希望能在他們之間建立相對可靠的聯繫。在一定程度上，幫助女性降低患癌風險。

這不，很多科學家就發現，飲食中脂肪含量過高，會增加雌激素活性（4，5），引起炎症（6，7），最終促進乳腺癌的發生。

然而，科學家只建立了這種比較模糊的聯繫。高脂飲食對女性的影響到底有多大、多深遠，以及如何影響的，科學家並不清楚。

美國喬治城大學的Leena Hilakivi-Clarke博士帶領團隊在這個領域做了很多年深入的研究，2012年她們就發現孕期高脂飲食會增加雌性小鼠第一代（女兒）和第二代（外孫女）雌性患乳腺癌的風險（8）。而且她們也發現，高脂飲食確實是在表觀遺傳學層面改變了後代雌性的基因表達，導致她們患乳腺癌的風險升高。更可怕的是，這種改變竟可以傳遞兩代。

Leena Hilakivi-Clarke博士

那麼，這種表觀遺傳學改變會有更深遠的影響嗎？比如說增加第三代雌性患乳腺癌的風險。

帶著這個問題，Hilakivi-Clarke博士帶領團隊又探索了5年。本月初，她們的研究成果再次發表，刊登在乳腺癌領域的著名期刊《乳腺癌研究》雜誌上（9）。

她們發現，高脂飲食對雌性小鼠的影響確實是深遠的，不僅第一代和第二代雌性後代患乳腺癌風險升高，第三代（外孫女的女兒）也難以倖免。更讓人吃驚的是，對第三代雌性的影響與第一代相比，有過之無不及。與含脂肪量正常組的小鼠相比，孕期高脂飲食小組的第一代患乳腺癌風險提高了7.7%，而第三代則增加了13%。而且，第三代在基因表達層面的變化是第一代的3倍。

這個數據確實是觸目驚心。畢竟近年來以脂肪含量高著稱的西方的飲食習慣，正逐漸在全球範圍內蔓延。

在本次研究中，Hilakivi-Clarke博士準備了兩種熱量一樣的食物，其中高脂食物41%的熱量來自於脂肪（38.9%是玉米油，2.2%是大豆油），另一種16%的熱量來自於脂肪（13.8%是玉米油，2.2%是大豆油）的食物作為對照組的食物。Hilakivi-Clarke博士表示，現在人類典型的飲食，脂肪含量在33%左右。

研究團隊找了兩組小鼠，在受孕之前都餵食脂肪含量低的食物。為了避免雄性在對後代的影響，兩組小鼠配對的雄性小鼠是一樣的。從小鼠受孕第10天開始，兩組小鼠的飲食開始分別對待，一組高脂，一組低脂，一直餵養到受孕第20天為止（Hilakivi-Clarke表示，這大概相當於人類懷孕的低4個月到第六個月），然後高脂飲食小組恢復低脂飲食。

實驗流程圖

兩組的第一代出生之後，都一直餵食低脂食物；然後繁殖第二代，第二代也是一直餵食低脂食物；然後繁殖第三代，第三代還是一直餵食低脂食物。這中間，給兩組小鼠配對的雄小鼠也是一樣的。

為了觀察第一代和第三代患乳腺癌風險的變化情況，Hilakivi-Clarke和她的同事不得不使用致癌物質DMBA（7,12-dimethylbenz[a]anthracene） 誘導致瘤。然後評估小鼠腫瘤的情況。

她們發現，在對照組中，第一代有58.3%的惡性腫瘤，第三代有64.3%的惡性腫瘤；在高脂飲食組，第一代有66%的惡性腫瘤，第三代有77.3%的惡性腫瘤。孕中高脂飲食確實提高了第三代雌性小鼠的患癌風險。

為了探究背後的分子生物學原因，研究團隊取了小鼠乳腺組織，分析了小鼠乳腺組織中的基因表達的變化。在第一代雌性小鼠中，高脂飲食組小鼠乳腺組織中有1587個基因表達與低脂飲食小鼠不同；在第三代雌性小鼠中，高脂飲食組小鼠乳腺組織中有4423個基因表達與低脂飲食小鼠不同，相比第一代，翻了近兩番。其中有48個基因表達的變化在兩代小鼠之間是一致的。

其中，高脂飲食組小鼠體內基因的變化會導致以下問題：患癌風險增加，對治療的耐性增加，預後性差，癌症轉移風險提高，免疫系統的抗癌能力降低。而低脂飲食組小鼠的基因表達變化：患癌風險降低，免疫系統的功能得到提升。兩個不同飲食組的小鼠在基因水平的表現幾乎剛好反過來。

Hilakivi-Clarke博士團隊的研究初步證明，高脂飲食確實會改變雌性小鼠基因的表達，進而增加雌性後代患乳腺癌的風險。而且這種影響是深遠的，目前來看至少可以波及到後面的三代雌性。

雖然這是在小鼠體內完成的研究，但是之前的流行病學研究已經表明，高脂飲食確實與癌症發病率升高有關，所以這個研究對我們的飲食有一定的指導意義。我們可以在保證獲取足夠能量的同時，降低並均衡脂肪的攝入。

「現在已經有調查研究下顯示，與沒有懷孕的婦女相比，懷孕的女性在頭六個月食用更多的脂肪。」Hilakivi-Clarke說（10），「現在女性患乳腺癌的比例越來越高，只有很少一部分能從遺傳的角度解釋，剩下部分我們不知道為什麼。把這個現象和我們的研究結合起來看。我覺得我們要好好考慮下食物的問題。」

參考資料：

1、Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136:E359–86.

2、Antoniou AC, Easton DF. Models of genetic susceptibility to breast cancer. Oncogene. 2006;25:5898–905.

3、Oldenburg RA, Meijers-Heijboer H, Cornelisse CJ, Devilee P. Genetic susceptibility for breast cancer: how many more genes to be found? Crit Rev Oncol Hematol. 2007;63:125–49.

4、Hilakivi-Clarke L, Clarke R, Onojafe I, Raygada M, Cho E, Lippman ME. A maternal diet high in n-6 polyunsaturated fats alters mammary gland development, puberty onset, and breast cancer risk among female rat offspring. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:9372–7.

5、Hilakivi-Clarke L, Onojafe I, Raygada M, Cho E, Clarke R, Lippman M. Breast cancer risk in rats fed a diet high in n-6 polyunsaturated fatty acids during pregnancy. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1821–7.

6、Marion-Letellier R, Savoye G, Ghosh S. Polyunsaturated fatty acids and inflammation. IUBMB Life. 2015;67:659–67.

7、Harizi H, Corcuff JB, Gualde N. Arachidonic-acid-derived eicosanoids: roles in biology and immunopathology. Trends Mol Med. 2008;14:461–9.

8、de Assis S, Warri A, Cruz MI, Laja O, Tian Y, Zhang B, et al. High-fat or ethinyl-oestradiol intake during pregnancy increases mammary cancer risk in several generations of offspring. Nat Commun. 2012;3:1053.

9、Nguyen M. Nguyen, Fabia de Oliveira Andrade, Lu Jin, Xiyuan Zhang, Madisa Macon, M. Idalia Cruz, Carlos Benitez, Bryan Wehrenberg, Chao Yin, Xiao Wang, Jianhua Xuan, Sonia de Assis, Leena Hilakivi-Clarke. Maternal intake of high n-6 polyunsaturated fatty acid diet during pregnancy causes transgenerational increase in mammary cancer risk in mice.e. Breast Cancer Research, 2017; 19

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