《自然材料》：厲害了！科學家發明心肌修復「創可貼」，有望用微創術解決心梗後心肌壞死大難題

近日，加拿大多倫多大學科學家在心臟修復領域取得了重大突破。他們開發出了類似創可貼葯芯大小的心肌細胞組織貼片，尺寸為1cm×1cm×0.1mm，可以用來修復因心肌梗死導致的心肌損傷。

左圖是沒有被修復的小鼠心臟橫切圖，可以明顯看到心室放大，右側心肌壁非常薄（心衰）

右圖是修復後的小鼠心臟橫切圖，心臟容積小，心臟壁厚實（有力量）

更厲害的是，給受損心臟貼上這個「創可貼」不需要做開胸手術，只需要一個孔徑為1mm的管道，即可將這個貼片輕易貼到受損心肌的表面。

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心肌組織貼片輕易通過口徑為1mm的管道，且穿過後能充分展開

這意味著這是一個微創手術，這可是傳統心肌梗死治療方法不可想像的。將來一旦被用到人身上，患者可能就不用開胸，只需微創手術，就能修復受損的心臟啦！這將大大縮短創傷癒合的時間、減少患者的痛苦！

作者暢想的心肌受損治療過程：在患者的胸腔插入一根細細的管道，對準心肌受損的部位，將心肌組織貼片注入即可

這項研究成果由加拿大多倫多大學生物醫學工程學教授Milica Radisic團隊完成。相關的研究成果刊登在頂級期刊《自然材料》上[1]。

Milica Radisic教授

因冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧所引起的心肌細胞壞死，即心肌梗死，是臨床上常見的危急重症，可並發心律失常、休克或心力衰竭，常常危及生命。該病在歐美國家最為常見，隨著社會老齡化、生活節奏的加快，心肌梗死也成為我國人民的重大疾病負擔。據統計，2014年，我國心肌梗死死亡率城市為55.32/10萬，農村為68.6/10萬[3]。

在發生心肌梗死後，即使患者被搶救回來，大量心肌細胞的死亡會使心臟上出現「疤痕」，還會讓左心室擴大，射血分數降低（代表心臟的收縮能力，值越高，心臟的收縮能力越強），最終導致心臟功能受損。我們的心臟不僅不能自我修復，而且更糟糕的是，死亡的心肌組織會「牽連」周圍的肌肉，使得「疤痕」慢慢擴大。由於心臟壁局部變薄，在血流動力學改變的情況下，容易發生室壁瘤和心臟破裂，這無疑給患者埋下了巨大的安全隱患。

如何修復受損的心臟成為許多科學家們的研究重點，相信你也看過不少關於心臟「補丁」的報道（比如，華人科學家發明3D列印幹細胞心臟「補丁」，可與天然心臟融為一體 | 奇點猛科技）。

上圖，心肌組織貼片「蜷縮」在口徑1mm的試管里

下圖，從試管里釋放出來的心肌組織貼片

但是，想要利用這些工程化組織去修復心臟，通常需要採取開胸的心內直視手術。Radisic教授認為，這對於心肌梗死的患者來說，手術的風險通常要比可能的益處大。因此，如何突破這個技術障礙，成為她的團隊關注的熱點。

Radisic團隊由一群跨學科的專家組成，他們在使用聚合物支架培育逼真的3D人體組織方面頗有成就。這次的可注入式組織貼片，就建立在之前的工作基礎之上。

其中比較重要的研究工作是由華人科學家Boyang Zhang等人於2015年完成的。當時，他同此次研究的第一作者Miles Montgomery一起，開發出了一種由2D網格支架，這種網格支架由POMAC聚合物組成，可在數月內降解。他們將心肌細胞置於這種支架上，給予電流刺激後，心肌細胞收縮，致使支架彎曲[4]。

Miles Montgomery（左）和Boyang Zhang（右）

雖然，他們可以用這種2D網格支架構建多達三層的人工組織，但是畢竟能夠發揮正常生理功能，還需要考慮人工組織的3D結構。在Zhang和Montgomery的共同努力下，他們又發明了名為AngioChip的3D晶元。

這是一個完整的三維結構晶元，由一系列薄層構成，其內部通道完整，可以讓細胞附著生長。他們利用這種晶元，構建了心臟模擬模型。相關的研究結果，同樣刊登在了2016年的《自然材料》上[5]。

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跳動的模擬心臟

然而，利用這兩款支架開發的人工心臟組織只是用於藥物研發的測評。利用人工培育的組織修復損傷器官，才是Radisic團隊的最終目標。在Montgomery的不懈努力下，經過無數次的失敗，他花了將近3年的時間，終於開發出了這款注入式而非植入式的心臟貼片！

這款支架，依然採用POMAC聚合物為材料，與他們之前開發的兩款心臟支架不同的是，由於它的網狀結構特徵，它能夠「記住」自己的形狀，在經過1mm的移液管口壓縮後，依然能恢復到原來的形狀。

研究人員首先將大鼠的心肌細胞，在這種支架上培養7天，讓心肌細胞具有收縮能力。為了便於觀察，他們讓心肌細胞發出綠色熒光，讓支架發出紅色熒光。在體外研究中發現，經過1mm移液管壓縮再伸展的貼片心肌細胞，與壓縮前的心肌細胞相比，其數量和活性不受影響。

注射前（左）、注射後（右），心肌細胞數量和活性不受影響

接下來，研究人員分別採用微創的注入式和大創口的植入式兩種方式，將心肌貼片轉移到大鼠的皮下，比較了兩種移植方式對貼片的影響以及大鼠對貼片的宿主反應。

經CT掃描發現，大鼠體內的注入的心肌貼片體積比植入的體積小30%，這可能是由於貼片自發展開不完全造成的。在移植貼片7天後，兩種移植方式中，血管內皮細胞及平滑肌細胞水平相當，與促進癒合和利於植入物生存相關的巨噬細胞（M2）水平也相當，而注入的貼片心肌細胞量相對更高！

四張圖依次表示心肌細胞、內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞；黑色為注入式，白色為植入式

緊接著，研究人員採用一種針對大鼠來說微創的方式，將心肌貼片注入到心肌梗塞模型大鼠中，並對大鼠的心臟功能恢復進行了評估。

他們發現，在注入貼片的第3周，與不接受貼片的大鼠相比，注入貼片的大鼠左心室射血分數明顯提高了。在第5周，注入貼片的大鼠心臟收縮壓更高、左心室容積更小。第6周，將大鼠的心臟取出，進行更直觀的形態學檢測發現，注入貼片的大鼠心臟壁的厚度增加、心肌損傷擴張更小。這都表明貼片修復了大鼠的部分心臟功能！

上圖，沒有修復的小鼠心臟橫切圖

下圖，修復後的小鼠心臟橫切圖

為了驗證這個微創植入貼片的手術能否在大型哺乳動物身上完成，研究人員決定在心臟體積跟人類差不多的豬身上試一試。他們給人多能幹細胞來源的組織貼片加上翅膀（形狀跟創可貼差不多，詳見下方視頻），這樣操作起來更方便。通過特製的胸腔鏡設備，並採用一種纖維蛋白膠粘合貼片，成功將貼片注入到了跳動的豬心臟上！並且這些接受手術的豬並沒有出現心律失常、出血、氣胸等併發症！

微創注入式心臟貼片（都看到最後了，來一段震（xue）撼（xing）的小視頻吧）

驚喜的同時，我們必須看到，這種材料能進行臨床試驗之前，還有很長的路要走。

Radisic團隊正在與其他研究人員進行合作，以評估貼片的長期穩定性以及這種心臟功能的改善是否可以維持。他們還申請了發明專利，也探索在其他器官（如肝臟）中使用貼片。

Radisic教授表示：「雖然這種補丁不能使心臟完全恢復健康，但如果可以在人類中完成，將大大提高患者的生活質量！」[2]

我們期待這種組織貼片技術儘快完善，早日應用於臨床，給患者帶來實際的用處！

參考資料：

[1]https://www.nature.com/nmat/journal/vaop/ncurrent/full/nmat4956.html

[3] 陳偉偉，高潤霖，劉力生,等. 《中國心血管病報告2015》概要. 中國循環雜誌, 2016, 31: 624-632.

[4] Zhang B, Montgomery M, Davenport-Huyer L, et al. Platform technology for scalable assembly of instantaneously functional mosaic tissues[J]. Science advances, 2015, 1(7): e1500423.

[5] Zhang B, Montgomery M, Chamberlain M D, et al. Biodegradable scaffold with built-in vasculature for organ-on-a-chip engineering and direct surgical anastomosis[J]. Nature materials, 2016, 15(6): 669.

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