急性腎損害的生物標誌物檢測評價的認識

這是近期歐洲臨床化學和檢驗醫學雜誌主編Dr Mario Plebani的一篇社論。文章對如何研究新的生物標誌物，做了很好的總結。非常值得大家學習。

馮仁豐

201708

《急性腎損害的生物標誌物檢測評價的認識》

急性腎損害（AKI）反映了從溫和的到嚴重傷害的臨床表現廣泛性，會造成可以恢復或不可恢復的功能紊亂，導致腎功能的一些或永久的和完全喪失，與真實的病態、死亡率或費用都有關係。AKI的發生率在增加，因為增加的敏感性（老年和並存病）和藥物、造影劑和重大手術等導致的問題增多。除了在診斷和護理實踐的進展外，AKI依然混亂，通常沒有/或延誤認識的患者具有高死亡率。對持續很差的臨床結果的原因，猶如冰山表現。

如圖示，被臨床醫生看到的只是漂浮在海面上的冰山，由於浮出水面的冰山實際上只是整個冰山的很小一部分。真實的冰山全貌還都在海水之下。一般醫生依據臨床實驗室肌酐檢測對患者的腎病的判斷就像看到浮動在海面上的冰山那樣，問題不大。但是，從腎內科醫生的認識上，他們會考慮到患者的酸鹼紊亂混亂、早期電解質的紊亂、cross-talks交叉效應、風險因素、水腫狀態等。也許患者必須接受血液透析了。

Vicenza ADQI協作會議在2004年已經引入了RIFLE指標，可以做出AKI的標準化診斷，以確定他的臨床階段。依據血清肌酐的變化和尿液的排出，RIFLE分級可以確定AKI的嚴重性。不同的RIFLE分級展現了明顯的不同病態和死亡率的後果。該指標後來被做了修改，出現了近期的KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，改善全球腎臟病預後組織）導則用於AKI的診斷和護理。但是，多個證據建議，近期的診斷指標不合適確定從初級階段到晚期形式的腎衰的AKI綜合癥狀連續性。

因此，已經形成了AKI概念性的模式，包含了所有步驟的綜合癥狀和關聯的臨床後果。RIFLE的分級已經得到了顯著的進展，但它依然依靠肌酐，阻礙了及時和準確AKI診斷的可能性。事實上肌酐對於傷害是很差的標誌物，在發生對腎臟有顯著的影響後的24-48小時，肌酐才升高。

另外，在腎綜合征和傷害的亞臨床形式下肌酐值依然保持正常。在最近的幾年裡，發現了幾個新的AKI生物標誌物，被確認可改善早期診斷、鑒別診斷和預後，並改善患者的管理（見上圖）。

另外，生物標誌物也被用於確認腎壓力的狀態，或增加對損害的敏感性。在這樣的情況下，按照KDIGO，在AKI成為顯著之前，他們促發了早期的預防和保護的度量。AKI生物標誌物的利用已經預示出，反映了心電圖還沒有ST波升高下，發生了急性冠脈綜合征，此時，心肌肌鈣蛋白檢測有可能診斷非-ST升高的心肌梗死。但是，儘管研究了一些新的生物標誌物，並審核認為有希望，但尚無一個新的生物標誌物被普遍接受用於常規的臨床實踐。

新生物標誌物的每一個均有優缺點（特別與AKI特異性有關），應在被臨床廣泛接受前，進行較穩健的費用有效性分析。近期CCLM雜誌，Kashani和同事發表了對AKI生物標誌物非常有趣的評審，從發現到臨床接受的途徑。他們對有希望的AKI生物標誌物特性的可用文獻做了評審，近期關注了前臨床和臨床的研究。

這些生物標誌物包括嗜中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin）、腎損害分子1（kidney injurymolecule 1）、肝型脂肪酸結合蛋白（liver-type fatty acid-binding protein）、白介素18（interleukin18）、類似胰島素生長因子結合蛋白7（insulin-like growthfactor binding protein7）、金屬蛋白酶組織抑製劑2（tissue inhibitor of metalloproteinase 2）、鈣網蛋白（calprotectin）、尿液血管緊張素原（angiotensinogen）、和尿液微小RNA。

作者敘述了這些生物標誌物在診斷和預測的臨床性能，評價了每個AKI的生物標誌物的優點和作為早期識別AKI工具的局限性，和早期AKI後的臨床結果的預示性。

這篇文章的一些「實得的信息」應予以突出。首先，走向常規採納的生物標誌物的途徑，必須包括一個全面的健康技術評估（HTA），和很好確定的費用-好處的分析，HTA應由一個多學科的過程組成，提供了一個相應的平台進行很好設計的研究個分析。第二，AKI生物標誌物的臨床實施，要求多學科的梯隊方式和在臨床提供者和實驗室專業間的良好聯盟，去確認高風險的患者和生物標誌物的「程序性檢測」。第三，應在醫院或重症監護病房內，實施患者的風險分級的臨床預示模式，通過先進的電子監督工具，可以確認高風險的患者。

近期強調，現有的生物標誌物傳遞途徑是「太有失敗傾向了」。改進可以包括使用更嚴厲的方法學、較好地報告、很大的合作研究、仔細的外部獨立確認、嚴格的系統性評審、和實施的研究。但是，開始點應是仔細考慮臨床需求。在AKI的生物標誌物上，臨床需求是證據，但是通常的弱點是，因一旦確定早期診斷，有效的治療介入幾乎很少可用性，缺少臨床引用的情況。近期研究應產生更多的數據，通過採納可靠的和準確的生物標誌物，去確認風險因素和疾病的早期信號，去啟動會潛在影響患者臨床結果的特定介入。

通過以下的途徑，它應可避免生物標誌物傳遞途徑被確定為「迷失方向」。當經典的指標依然在正常範圍之內時，生物標誌物可以允許對亞臨床的AKI做出診斷。特定的生物標誌物可代表傷害特定類型生物分子信號（如，局部缺血、敗血症、有毒的等）。從AKI的臨床向分子診斷移動，會確定特定病理因素的成為原因的角色，可協助形成個性化指標和為AKI的病原學的變異體做出決定的架構。結論是，該領域正在繼續涉及中，採納的曲線看來正從早期探索研究移向較有結構的臨床利用。這將要求一個組合的方式，臨床和檢驗醫學應發現為新的做法的聯合的共同範圍。

來源：馮仁豐 微信公眾號

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