昆明動物所等在卵巢癌發病機制研究中取得新進展

本文轉載自「昆明動物研究所 」。

近日，中國科學院昆明動物研究所腫瘤幹細胞生物學學科組與四川大學合作，研究發現HUWE1通過泛素化降解H1.3維持卵巢癌的發生髮展，揭示HUWE1功能調節極有可能是藥物治療的潛在靶標，為卵巢癌的發病機制和臨床治療提供了新的研究方向，該研究成果發表在Cancer Research上。

卵巢癌是造成女性死亡的第五大腫瘤。由於其發病位置的隱蔽性，以及缺乏有效的早期檢測指標，導致卵巢癌致死率居於所有婦科腫瘤之首，對女性生命造成嚴重威脅。最新研究數據表明，惡性程度高的卵巢癌病人五年生存率甚至低於30%。然而到目前為止，卵巢癌的發病機理尚未完全清楚，因此對卵巢癌發生和發展的分子機制進行更深入的研究極有必要。

泛素介導的蛋白質降解對於腫瘤的發生髮展至關重要，且HECT E3泛素連接酶越來越成為腫瘤治療的靶點。HUWE1是一種3』末端含HECT結構域的E3泛素化連接酶，分子量為482kDa。HUWE1通過調節其底物的穩定性，控制著細胞內大量與腫瘤發生密切相關的生物學過程，例如DNA損傷修復、細胞增殖、凋亡、分化以及細胞內穩態等。目前關於HUWE1是抑癌基因還是原癌基因仍存在很大爭議，這可能取決於腫瘤類型。據報道在大約70%的卵巢癌中HUWE1表達上調，但具體作用不明。

昆明動物所和四川大學研究人員發現，HUWE1敲除抑制正常卵巢上皮細胞的惡性轉化，但並不影響細胞存活和凋亡；此外在腫瘤形成後敲除HUWE1，腫瘤生長受到明顯抑制。在HUWE1功能缺失的細胞中，組蛋白H1.3表達升高，同時H19表達受到抑制。在細胞中沉默H19可模擬HUWE1敲除出現的表型，若同時敲降組蛋白H1.3能夠在一定程度上援救H19的表達以及HUWE1敲除出現的表型。在人卵巢癌細胞中誘導敲降HUWE1，能夠重複在小鼠實驗中得到的結論。在機制上，研究人員發現HUWE1可結合併且泛素化組蛋白H1.3，並導致H1.3被蛋白酶體降解。這些結果證明了HUWE1是維持卵巢癌發生和發展必需的。

昆明動物所研究員趙旭東和四川大學教授鄒方東為文章通訊作者，昆明動物所、四川大學聯培博士研究生楊東、昆明動物所博士研究生孫彬及廣州市婦女兒童醫療中心張曉紅為文章共同第一作者。該研究得到了中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金及雲南省高層次人才項目的支持。

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