中國HCV基因亞型分布模式的變遷

丙型肝炎病毒（HCV）共有7個基因型，分為數十種不同的基因亞型。其中，1b、2a、2b、3a、3b和6a為我國最主要的6個HCV流行亞型。不同的HCV基因亞型病毒在其生活史及生物學特性上存在明顯不同，各基因亞型感染的丙型肝炎患者在疾病的進展和預後轉歸等方面存在差異。

世界各地的研究均已證實，隨著時間的進展，HCV基因亞型等分布模式存在動態變化的情況，我們以往的研究也證實，在中國境內的某些地區，近十餘年來HCV主要基因亞型的分布情況存在變化。探查我國不同時間階段HCV主要基因亞型的分布規律有利於進一步認知HCV在我國的分布規律；了解目前我國HCV基因亞型模式可以有效地指導醫療資源配置；進一步對我國主要的HCV基因亞型分布模式進行預測，則是指導未來丙型肝炎管控策略制定的基礎。

影響HCV基因亞型病毒模式的主要因

目前已公認的影響HCV各基因亞型病毒分布模式的主要因素為：

①地源因素。我國境內不同地區HCV主要流行的基因亞型存在明顯差異，匯總國內目前已有的研究數據，中國北部及東北部地區以1b、2a亞型感染人群為主，而西北部3型（含3a、3b）感染人群所佔份額相對較高，西南部及東南部地區6a亞型感染患者所佔人數明顯高於其他地區。

②感染人群高危因素。在全國範圍內，不同感染高危途徑人群中HCV基因亞型分布存在一定規律，在非法采血人群及血液製品使用人群中，1b、2a為主要的致病亞型；而在靜脈葯癮人群中，3a、3b及6a感染患者份額明顯較高。

與其他傳染性疾病一樣，分析影響HCV播散的主要因素需要注意傳染源的流動、傳播途徑的管控等因素。具體到我國，HCV各基因亞型分布同樣受到某些歷史事件的影響。20世紀90年代之前，由於HCV未能被人類認知，估計為HCV無管控播散的「黃金時期」，主要的歷史事件至少包括：①20世紀70年代開始的「金三角」及「金新月」地區毒品向中國的流入：隨毒品流入，相應地區的主要HCV流行病毒株傳入我國的機會大幅提升，「金三角」及「金新月」3型及6a亞型高發區，隨毒品流入相應的基因亞型病毒株傳入速率將明顯高於其他亞型；②20世紀70年代末期至80年初期出現的非法采血行為也提高了某些特定病毒株系的傳播機會，因我國的非法采血高發地區主要位於北部及中部地區，該地區中主要流行的1b及2a亞型病毒株傳播的範圍得到大幅提升。

20世紀90年代以後，由於我國政府及衛生部門開始對HCV進行管控，HCV的傳播受到一定的遏制，HCV抗體檢測技術的成熟及獻血法規的健全有效遏制了一般人群中HCV病毒的傳播，在管控1b、2a等以血液製品運用為主要傳播途徑的病毒株系中遏製作用尤為明顯。至2000年左右，我國政府主導，開始對吸毒人群進行哨點監測，3型和6型病毒株的傳播途徑受到一定控制，但是由於靜脈葯癮人群依從性較差等原因，可以估計在初期其遏製作用發揮較弱。

我國HCV基因亞型分布模式的變遷

我國既往數十年間HCV基因亞型分布的模式已無法追溯，現有的研究數據僅能追溯到1992年左右。早期的分子>調查顯示，在我國境內的大部分地區，1b及2a亞型感染者占丙型肝炎患者的絕大多數，但由於對HCV基因多態性的認知不足及技術方法限制，早期中國的HCV分子流行病學調查結果可信度較低。

為進一步預測未來HCV基因亞型在中國境內的分布特徵，我們選取西南醫院2008年至2015年間就診的丙型肝炎患者血清標本，採用數理方法和生物信息學方法對我國西南地區（包含貴州、四川、重慶）HCV主要基因亞型病毒株的播散規律進行了分析。中國西南地區1900餘例患者中98.11%為1b、2a、3a、3b、6a亞型感染，再以1998年貴州的調查結果作為歷史對照，我們以曲線擬合的方式描述了中國西南地區主要HCV基因亞型分布份額隨時間流逝的最近似函數關係。結果顯示，1b亞型感染患者百分比呈現明顯的下降趨勢，而3a、3b、6a亞型分布比率呈現明顯上升趨勢，十餘年後3型及6a亞型患者所佔份額可能高於1b亞型患者，而在未來的數年至數十年間，這種變化趨勢將逐漸減緩。

採用Bayesian方法對1b、2a、3a、3b、6a亞型病毒株的播散範圍進行估計，我們也證實了西南地區HCV各主要亞型病毒株播散的高速增長期主要出現在20世紀60年代至90年代之間，從時間上契合HCV無管控播散的「黃金時期」，且3a、3b、6a亞型的高速播散期早於1b、2a。20世紀90年代以後，1b、2a、3a、3b、6a亞型病毒株的播散出現線性的穩定增長。同期中國疾控中心流行病學調查數據也證實，在相應階段，我國境內HCV感染率呈現穩定上升趨勢，Bayesian方法擬合出的數據能較真實地反映HCV感染在我國境內的增長情況。我們以Bayesian方法擬合出2008年至2015年間HCV各基因亞型播散的百分比，並對照比較了此前得出的曲線擬合結果，可以認為，西南地區2a、3a亞型擬合曲線與Bayesian播散範圍估計結果服從度好，1b、3b亞型至少在未來的一定階段中兩個擬合關係間服從度尚可。

Bayesian結果所擬合出的20世紀90年代HCV各基因亞型分布比率與早期中國分子流行病學調查結果差異明顯，需進一步驗證Bayesian曲線結果及其結果對我國數據分析的指導意義。我們以3a亞型為例，以NCBI公布的鄰近地區3a亞型序列為外源參考，進一步對3a亞型病毒株在各地間的傳播進行了溯源分析，其結果提示： 3a病毒株起源於「金新月」地區，20世紀40年代以前均在中國境外傳播，50年代至70年代之間由境外分2條主要途徑向中國境內傳播，90年代開始以某些地區為主出現境內的廣泛播散；其結果可以解釋Bayesian方法估計的西南3a亞型病毒株在既往的增長模式。綜合Bayesian及溯源分析結果，有理由相信採用生物信息學分析得到的HCV病毒株播散模式可以較好重現並預測局部地區HCV分布模式；由於溯源分析證實西南地區的HCV病毒株與境內絕大多數地區的病毒株存在密切的親緣關係，我們推斷，西南地區的研究結果可以在一定程度上指導全國範圍的分析。

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