Nature免疫療法突破：劍橋大學科學家讓T細胞「活更久」

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10月26日，Nature雜誌在線發表了題為「S-2-hydroxyglutarate regulates CD8+ T-lymphocyte fate」的論文。來自劍橋大學、新加坡國立大學、加州大學聖地亞哥分校等機構的科學家們發現，一個小分子能夠將短暫存活的「殺傷性T細胞（killer T-cells）」轉變為可再生的細胞。這些細胞能夠在體內存在更長的時間，並且在需要摧毀腫瘤細胞時激活。

為了保護我們免受病毒和細菌的入侵，以及內部威脅（如惡性腫瘤細胞），我們的免疫系統「僱傭」了一大群免疫細胞。就像軍隊由不同類型的士兵組成一樣，每一類免疫細胞也具有特定的功能。其中，殺傷性T細胞的主要功能是在體內「巡邏」，識別和摧毀被感染的細胞和癌細胞。

目前，科學家們正在嘗試利用這類細胞對抗癌症。具體方法是對T細胞進行改造，使其能夠識別癌細胞，在體外將其大量擴增後，再回輸到患者體內。這一技術被稱為過繼T細胞療法。然而，由於殺傷性T細胞存活時間短（大部分細胞在回輸後3天內會消失），因此，在徹底消滅腫瘤前，這支「軍隊」可能就先陣亡了。

此次，發表Nature上的這項新研究有望幫助科學家們克服這一阻礙免疫療法發展的關鍵障礙之一。研究人員鑒定出了小分子2-hydroxyglutarate（2-HG，之前被知曉的作用是觸發腫瘤細胞的異常生長）的一種新作用。這一分子一種略有不同的形式在T細胞功能中扮演了關鍵的角色：它能夠使T細胞保持在記憶狀態（memory state）。在這種狀態下，細胞能夠自我更新，長時間存在，且能夠重新激活，對抗感染或癌症。

研究人員發現，通過增加T細胞中的2-HG水平，能夠產生更加有效對抗腫瘤的細胞。該研究的通訊作者Randall Johnson教授說：「從某種意義上說，我們創建了一群可再生的細胞，能夠在長時間內待命，在必要時啟動攻擊。這一方法有望為患者提供更加長久的免疫力，從而讓免疫療法更加有效。」

多管齊下，消滅腫瘤

除了免疫細胞療法的新進展外，本周發表在Nature Medicine上的一項研究中（題目：Eradication of large established tumors in mice by combination immunotherapy that engages innate and adaptive immune responses），MIT的科學家們找對了對抗癌症的免疫療法新型「組合拳」。

腫瘤細胞通常會分泌化合物來抑制免疫系統，保護自己免受攻擊。為了克服這一點，科學家試圖找到「喚醒」免疫系統的方法，其中包括了先天免疫系統和適應性免疫系統。這項新研究正是同時利用了這兩支系統。

科學家們使用的組合療法具體包括以下4部分：一個靶向腫瘤的抗體、一種T細胞疫苗、半衰期延長的重組白介素-2（interleukin-2，IL-2）以及一個阻斷T細胞上PD-1受體的分子。每一個分子在增強整體免疫反應中都起著至關重要的作用：抗體刺激額外免疫細胞（幫助激活T細胞）的招募；疫苗刺激T細胞的增殖；IL-2幫助T細胞群體迅速擴大；抗PD-1分子幫助延長T細胞活躍時間。

研究人員在3種不同類型的腫瘤小鼠模型中檢測了這一聯合療法，包括黑色素瘤、淋巴瘤和乳腺癌。結果發現，這些小鼠中，約75%的腫瘤被完全清除。此外，6個月後，研究人員再注射腫瘤細胞到相同的小鼠中，發現它們的免疫系統能夠完全清除腫瘤細胞。

科學家們表示，利用這一聯合療法作為模板，研究人員可以替換其它類型的抗體和疫苗，靶向不同類型的腫瘤。

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