啥，精準醫學被送上「審判台」？！

最近，權威雜誌NEJM和Nature分別發文給精準醫學「降溫」。這個溫度降下來了嗎？兩篇文章就「捅破」精準醫學泡沫？今天，界哥要來挑戰一下權威，給精準醫學拉拉票。

作者：瀟瀟

來源：醫學界腫瘤頻道

我的終極目的，是提出一個超越「傳記」本身的問題：在未來，癌症有可能終結嗎？是否可能從我們的體內和社會中，徹底根除這種疾病？

--《眾病之王·癌症傳》

如果從1946年--西德尼·法伯開始用化療葯治療白血病--開始回顧人類抗癌史，到如今，這種古時記載「沒有治療方法」的「眾病之王」，在人類心中的地位已經完全不一樣了。

這其中，也不過只是短短几十年。

從無比激進的化療、聯合化療、手術切除，到有的放矢的靶向治療、內分泌治療，其實每一步，人類都走得異常艱難。每一種新的治療理念的誕生，都伴隨著無數的質疑和否定。

「精準醫學」也是如此，剛一現出苗頭，就迅速被推到了風口浪尖。

9月份，《Nature》和《NEJM》兩大期刊連發文章給精準醫學降溫，而在此之前，國內國外各大學術會議、臨床研究、國家政策等都指向「精準」，基因檢測、基因圖譜、大數據等等濃墨重彩地登上歷史舞台。

與之前一樣，人類對新理念的看法永遠是有狂熱、有冷淡、有漠不關心。媒體的激進言論、專家的模稜兩可，輪番上陣的臨床研究成果，讓大家看花了眼。

評論截圖來自「科學網」博客

界哥很難用一個廣泛的視角去評判這個市場，姑且將各種觀點進行梳理，力求客觀。

NEJM和Nature給「精準醫學」設立的「審判台」

「要解決這類問題，最重要的事情就是能夠從後向前回溯推理。這是一種很有用的本領，而且也很容易做到，但人們就是不常做。」

--福爾摩斯

傳說中這把精準醫療推上「審判台」的兩篇文章分別來自Nature和NEJM。

一篇是說：精準，只給一小部分腫瘤病人帶來好處，隨之而來的確是副作用和昂貴的治療費用。

另一篇文章則給出了這幾個超級悲觀的數字：

目前為止的幾個大型臨床實驗顯示，經過測序等分子診斷分析，大概有30%~50%的病人能找到可以解釋腫瘤惡變的相關突變。因為能用的藥物有限，只有3%~13%的病人能夠找到「精準」的藥物。即使使用上了配對的藥物，也只有一小部分（30%）病人有療效。幾個折扣打下來，最後受益的病人僅占所有病人的1.5%。

界哥去瞅了瞅文中舉例所用的臨床試驗：分別是針對轉移性實體瘤、轉移性肺腺癌、轉移性乳腺癌的臨床試驗。而這些本身就是治療效果非常不好的疾病。

（點擊可查看大圖）

如果加上HER2陽性的早期乳腺癌、BRAF突變的黑色素瘤、格列衛在白血病中的效果等臨床試驗，界哥相信，這個數據會大大的不一樣。

而作者認為精準醫療不夠理想的原因，主要有3個：

1、現有靶向治療藥物多半只能部分阻斷細胞增生途徑；

2、試圖完全阻斷惡性增生途徑需要合并用藥或加大劑量，兩者都會增加副作用；

3、腫瘤異質性。其中包括不同腫瘤之間的異質性和不同病人之間的異質性。

界哥認為這3點原因也是值得商榷的。

首先說，合并用藥或加大劑量會增加副作用。

自曲妥珠單抗奠定了乳腺癌靶向治療的基礎，芳香化酶抑制劑（AI）成為乳腺癌內分泌治療基礎，後續的研究方向就是聯合用藥。聯合用藥的研究方向也在往降低毒副作用、進一步提高生存的方向走。所有的聯合用藥都會增加副作用嗎？答案顯然是否定的。靶向葯聯合治療代替靶向+化療從而降低毒副反應是無數個聯合治療探索中的冰山一角。

或者說，在可控制的毒副反應內若能大幅度提高生存期，誰又能知道病人的選擇是什麼呢？

再次，靶向藥物只能部分阻斷細胞增生途徑、腫瘤有異質性。

這一點，界哥覺得作者本身就陷入了一種悖論：解決腫瘤的時間和空間異質性問題、使靶向葯更精確的針對一種某基因突變，這本身就是精準醫學的任務啊！

NEJM的這位作者還提到液體活檢的局限性：漏到血液里的腫瘤DNA多半是從被殺死的腫瘤細胞中來，沒有被殺死的腫瘤細胞株才是真正需要攻擊的靶點。

雖然是權威雜誌NEJM的文章，界哥認為，這句話也是明顯不專業的嘛。我們現在利用液體活檢不是為了尋找可治療的靶點，而是用來早期診斷、判斷疾病複發轉移情況，從而更好的指導後續治療。

或許給精準醫學降溫是對的。但「降溫」的原因絕對不是腫瘤異質性或者是腫瘤太難治，而是由此帶來的投資者的過度狂熱和醫療行為中的過度檢測、過度治療。

「精準」能看到實實在在的效果

緩解癥狀是一項日常任務，治癒它，是人們的殷切希望。

--《眾病之王·癌症傳》

上面的1.5%的數字著實讓人心驚，原來權威的NEJM也會玩數字遊戲。那界哥也來和大家玩幾個數字遊戲。

46%

2016年8月，《NEJM》發表一個歐洲大規模臨床試驗結果。Agendia公司開發了一個基因檢測方法，通過對70個風險基因的檢測，將過去認為的早期乳腺癌「臨床高風險」、常規需要接受輔助化療的患者分為「基因高風險」和「基因低風險」。

其中，「基因低風險」患者佔到46%，接近一半，她們術後接受 VS 不接受輔助化療，5年生存率分別是96%和95%。

也就是說，如果沒有基因檢測，為了1%的生存機會，46%的女人要接受可怕的化療。而有了基因檢測，每年大約幾十萬乳腺癌患者就能免於接受不必要的化療。少，有時候比多好，這也是精準醫療。

而這個70風險基因檢測方法最早是發表於2002年。14年漫長的研究給我們帶來了46%這個數字。

30%

在剛剛結束的ESMO大會上，KEYNOTE024試驗奪人眼球。Pembrolizuma用於進展期、PD-L1高表達的非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療較化療能延長4個月的無進展生存期（PFS）。隨後，Pembrolizuma一線療法火速被FDA批准並寫入指南。

也就是說，初始進展期NSCLC患者治療時需要檢測驅動基因和PD-L1，一部分PD-L1高表達的患者將免於化療，接受毒副作用更低的免疫治療，還能延長4個月的生存期。

而滿足條件的PD-L1高表達者占所有NSCLC患者的比例是：30%。

20%~25%

再說占所有乳腺癌亞型20%~25%的HER2陽性乳腺癌。在曲妥珠單抗發明之前，傳統治療僅能延長其生存期3~5年左右。而目前，曲妥珠單抗已經成為HER2陽性乳腺癌患者的基本藥物，其輔助治療1年即可將HER2陽性乳腺癌複發風險降低40%~50%、死亡風險降低33%。

獲益患者的比例是20%~25%。

類似的例子還有特別多。肺癌驅動基因EGFR、ALK、KARS的發現開啟了肺癌的靶向治療，格列衛治療間質瘤和慢性粒細胞性白血病的療效等都是最有力的說明。

「精準醫學」的問題也確實不少

霍爾斯特德及其弟子們仍然鎮定自若。他們並未回答這些數據所反映出的問題，而是更加固執地堅持自己的理論。

--《眾病之王·癌症傳》

科學網韓健老師在自己的博客中寫道：形形色色的精準醫療檢測已經被推向市場，泡沫已經形成。

「中國的精準醫療太泛了，我們現在做的，是30年前美國就反省、拋棄的套路。」四川省腫瘤醫院院長郞錦義教授曾這樣感慨。

郎教授曾於2016年5月赴美參加哈佛大學舉辦的「全球精準醫療管理」繼續教育項目，回來之後最大的感觸就是，中美精準醫療不是一回事兒！

美國精準醫學專攻癌症、罕見病、糖尿病，而我國應用領域泛化；跟在美國後面、總在動物身上做精準醫療這兩點是我國精準醫療的最大「歧途」。

另一方面，「缺乏精準醫療團隊、缺乏國家層面的多中心臨床試驗、昂貴的檢測費用也是我國發展精準醫學的障礙。」在剛剛結束的「第十一屆上海國際乳腺癌大會」上，中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任徐兵河教授這樣告訴《醫學界》記者。

美國的精準醫療也一直在走彎路。郎教授說，美國最初是把錢花在分子醫學的動物試驗中，30年過去，錢花了不少，卻並沒有產生革命性的醫學突破。不過，現在他們已經在不斷反省，不斷轉換研究思路。

「精準醫學」將何去何從？

未來的故事無論怎樣展開，都會打上過往人類曾經嘗試各種努力的烙印。

--《眾病之王·癌症傳》

在NEJM這篇審判文章中，作者最後建議先進行一些小規模的，經過精心設計的合作研究。

可徐兵河教授卻不同意這一說法。「單中心的單個生物標誌物篩選肯定耗時耗力，而全國範圍內的大數據的搜集和分析才能得出一些規律性的結論，指導精準醫學。」徐教授認為大數據的搜集和分析、開展國家範圍內的多中心協作研究一定是未來的方向。

無論如何，醫生的力量畢竟很小，決策者的決定往往會帶來產業的巨大變動。幾個月前轟轟烈烈的魏則西事件之後，衛計委就「一刀切」緊急叫停免疫療法，美國「精準醫療」計劃剛一拋出，我國就緊跟著啟動精準醫療計劃。

如今，連率先開展精準醫療的美國都在反思，我國也應該深入思考、多方面了解之後再做決定，而不是還沒做好準備時就盲目狂熱、剛走上軌道就盲目降溫。

最後，再用《眾病之王·癌症傳》中的一句話結尾：

無論如何， 人類抗癌的故事都會充滿創造力和毅力，也會充滿傲慢、狂妄、專制、誤解、空想和騙局。猶如30多年前的故事一樣，人們狂妄的預言，這種疾病在幾年內就可以實現「治癒」。

參考文獻：

Limits to Personalized Cancer Medicine. N Engl J Med 2016; 375:1289-1294

The precision-oncology illusion. Nature. 2016 Sep 7;537（7619）：S63.

70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early-Stage Breast Cancer.N Engl J Med 2016; 375:717-729

兩篇捅破「精準醫療」泡沫的重要文章.《科學網》韓健博客

投稿請發郵件至yangxinyuan@yxj.org.cn

投稿類型：腫瘤科臨床經驗，知識總結，醫學科普，行醫感悟等。

編輯微信：y646887231