重磅消息| 肺癌治療進入免疫時代

很多人這兩天都知道了一個好消息：默沙東開發的免疫藥物，PD1抑制劑Keytruda正式被FDA批准上市，用於一線治療「PD-L1高表達，無EGFR或ALK突變」非小細胞肺癌！

在我看來，這宣告肺癌治療，至少是非小細胞肺癌治療，真正邁進了免疫時代。

對於大眾來說，這個新聞里可能有些細節不太容易理解，後台也有不少問題，比如：什麼叫一線治療？為什麼規定PD-L1蛋白高表達？怎麼才知道是不是高表達？EGFR或者ALK突變肺癌能用么？等等。

菠蘿這裡就簡單給大家講講這背後的科學和數據。

（一）

Keytruda並不是第一個，更不是唯一用於治療肺癌的免疫藥物。

目前，肺癌免疫療法是三足鼎立。

論上市時間，第一的殊榮屬於另一個大名鼎鼎的PD1抑制劑，百時美施貴寶的Opdivo。它2015年3月首先上市，用於治療化療失敗的肺鱗癌，10月，它的應用範圍擴展到化療失敗的其他非小細胞肺癌，包括腺癌。

Keytruda是榜眼，它在2015年10月，被批准用於治療失敗的非小細胞肺癌。

而就在上個禮拜，FDA批准了第3個免疫藥物，羅氏製藥的PD-L1抑制劑Tecentriq，上市治療化療或者靶向藥物失效的非小細胞肺癌。

但需要注意，之前無論是Opdivo，Keytruda，還是Tecentriq，都是被批准作為「二線治療」，也就是只適用於化療或者靶向藥物已經失敗的患者。

成為一線治療，是每個新葯開發者的夢想。這不僅證明藥物是目前最好，而且也能用到更多患者身上，帶來更大的經濟回報。

今天，Keytruda彎道超車，成為世界首個治療肺癌的一線免疫藥物。

這對患者意義重大，因為這意味很多肺癌患者將不再需要先化療，而可以直接使用免疫藥物。

（二）

Keytruda之所以成為一線藥物，是因為它在臨床試驗中完爆化療。

下面的總生存率曲線中，藍色代表使用Keytruda（也叫pembrolizumab）的患者，存活率顯著比化療高。

再看另外幾個重要數據：

客觀響應（腫瘤顯著縮小）比例，44.8% vs 27.8%，免疫療法勝！

中位無進展生存，10.3 vs 6.0 （月），免疫療法勝！

嚴重副作用比例，26.6% vs 53.3%，免疫療法勝！

化療作為肺癌一線治療方案已經很多年，雖然有效，但一直受到響應率較低（20%-30%），副作用較大的限制。現在突然出現了免疫療法，從療效到副作用都全面碾壓化療。

就像突然之間，天宮出了個孫悟空，全真出了個周伯通，東方出了個毛澤東。

總之，都牛到改變遊戲規則。

免疫療法進入肺癌治療一線，也會改變很多規則，這才是為什麼大家如此興奮的原因。

Keytruda只是個開始。可以預見，對越來越多沒有EGFR，ALK突變的肺癌患者，各種各樣的免疫療法將逐漸取代化療，成為一線治療中的中流砥柱。

但化療也不會消失，它會慢慢退居二線療法。就類似目前EGFR突變肺癌患者，通常一線，甚至二線都先用靶向藥物，等耐葯後，再選擇化療。

（三）

並非所有肺癌患者都適合用Keytruda作為一線藥物。這次批准有3個重要條件：

?「非小細胞肺癌」

?「沒有EGFR或者ALK突變」

?「腫瘤細胞PD-L1陽性超過50%」

限制這麼多，有臨床試驗設計原因，也有生物學原因。

為什麼限制「非小細胞肺癌」？

是因為這個臨床試驗只招募這類患者參與，並不是說免疫療法對「小細胞肺癌」無效。事實上，今年公布的數據顯示，免疫療法對10%-20%化療失敗的「小細胞肺癌」有效，目前多個3期臨床正在進行之中，值得期待。

為什麼要求「沒有EGFR或者ALK突變」？

一方面，是因為有這倆突變的患者一線使用針對性靶向藥物效果已經很不錯，因此，在臨床試驗招募的時候，主要是招募的沒有這倆突變的患者，他們更需要新療法；

另一方面，目前有的臨床數據顯示，有EGFR和ALK突變的患者，對免疫藥物整體響應率遠不如沒有突變的患者，這其中的科學原理還在研究之中。

為什麼限制「腫瘤細胞PD-L1陽性超過50%」？

是因為Keytruda對這樣的腫瘤最可能起效。

為什麼呢？

癌細胞能夠生長，必須想辦法逃脫免疫系統監控。而不同的腫瘤使用的策略是不同的，其中一部分是靠高表達PD-L1蛋白。

細胞上的PD-L1蛋白能結合免疫細胞上的PD1蛋白，它倆一旦牽手，就會產生信號，抑制免疫細胞的活性。

Keytruda作為PD1抑制劑，能拆散PD1和PD-L1，因此會破壞癌細胞和免疫細胞的和諧關係，導致癌細胞被撲殺。它對高表達PD-L1的腫瘤最有效果。如果腫瘤表達很少PD-L1，就可能是靠其它方式逃脫免疫系統監管的。那麼對他們使用Keytruda，效果可能沒那麼好。

打個比方，PD-L1就像建寧公主，是癌細胞為了和免疫細胞搞好關係，專門送上門去和PD1（吳應熊）「聯姻」的，這樣就安全多了。

Keytruda，就是韋小寶，管你有多少公主，統統勾引走。這就會激怒免疫細胞，乾死癌細胞。

所以，使用Keytruda前，會推薦檢測PD-L1陽性率。「腫瘤細胞PD-L1陽性超過50%」等同於說「此地發現大量公主」。這時候放韋小寶，有很大機會帶走公主，破壞「聯姻」。

但如果沒有發現公主，說明癌細胞很可能是通過其它方式籠絡免疫細胞的，那韋小寶起用處的可能就小多了。

咋辦？那就得再找找原因，具體問題具體分析。

是黃蓉就放郭靖，是紫薇就放爾康，是甄嬛就放果郡王。總之，我們的目標是實現「精準勾引」。

（四）

最後再簡單回答幾個讀者關心的問題：

1：怎麼知道PD-L1表達是不是超過50%呢？

靠對腫瘤樣品進行特異性染色。Keytruda使用的是FDA去年批准的「22C3 PharmDx」試劑盒，專門用於檢測PD-L1的表達量。市面上，包括中國有一些其它的染色方法，大同小異。

2：PD-L1表達低，使用免疫療法一定無效么？

不是。目前的共識是PD-L1表達高，PD1或PDL1免疫藥物（包括Opdivo，Keytruda，Tecentriq）整體效果比較好。但具體到個人，情況非常複雜。有腫瘤細胞不表達PD-L1的患者響應免疫療法（比例較低，大概5-10%），反之，也有表達很高PD-L1的不響應免疫療法。總之，單用PD-L1表達高低來預測免疫療法效果，是不完美的。

由於免疫療法非常昂貴，尋找更好能預測免疫療法效果的方法，是當務之急。

3：化療，或者靶向藥物會在肺癌治療中被免疫療法取代嗎？

不會。免疫療法是對化療，靶向藥物的補充，而不是取代。不同的患者適用不同的療法。

隨著免疫療法加入，非小細胞肺癌一線治療用藥已經越來越精確：

?有EGFR，ALK主流突變，考慮優先使用靶向藥物。

?不適合靶向藥物，但PD-L1表達高，考慮優先使用免疫藥物。

?不適合靶向藥物，且PD-L1表達低，考慮優先使用化療，或者組合療法。

未來發展方向，不是淘汰化療或者靶向療法，而是研究如何最好地把這些療法和免疫療法組合，達到最佳疾病控制。比如，由於化療的「免疫先導效應」，以後使用「低劑量化療」輔助免疫療法，既能規避大劑量化療的副作用，又很可能比單用免疫療法好。我相信這是發展的方向。

4：EGFR和ALK突變肺癌患者能用免疫治療么？

對於EGFR和ALK突變患者，一線治療目前仍然推薦使用靶向藥物，包括一，二，三代。但最終耐葯以後如何選擇，是使用免疫藥物還是化療，目前沒有定論。

化療是現在的標準選擇，但就在上周，免疫藥物Tecentriq的數據，出人意料地顯示它對EGFR或ALK突變並且已經耐葯的患者有療效，被批准用於這些患者的二線治療。我覺得這還有待上市後更多數據的證實，如果真是這樣，無疑將給患者帶來一個比化療副作用更小的選擇。由於中國肺癌中EGFR和ALK突變比例非常高，這方面進展對中國患者尤其重要，值得關注。

5：還會有比Keytruda更好的療法么？

我希望有，也堅信有！從實驗數據看出，即使經過篩選，Keytruda仍然只對不到50%的患者起效，進步空間還很大，我們還得繼續努力。

癌症治療未來一定是組合療法的天下。

Keytruda，Opdivo，Tecentriq為代表的免疫療法會成為很多癌症治療的基石，但如果要長期控制腫瘤，絕大多數患者需要再加上X。這個X可能是放療，化療，靶向藥物，或者別的免疫藥物。比如，PD1+CTLA4的免疫療法組合，在黑色素瘤裡面效果比PD1或者CTLA4單用都要好很多，在肺癌的臨床試驗正在進行，能否比Keytruda更好，未來一兩年就會知曉。

最終，什麼組合最好，只能通過臨床試驗來證明。

現在大家熱火朝天，僅僅針對肺癌，現在就有近200個各種臨床試驗在進行，我們一起期待更好的結果。

【作者介紹】菠蘿，清華大學生物系本科，美國杜克大學癌症生物學博士，現在美國加州從事癌症新葯開發，著有科普書籍《癌症.真相：醫生也在讀》。

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