疾病治療的新「窗口」：腸道微生物

健康 11-01

疾病治療的新「窗口」：腸道微生物

2016年5月中旬，美國白宮宣布啟動「國家微生物組計劃」（National Microbiome Initiative, NMI），旨在推動微生物科學的發展，使個體、社區乃至全人類在衛生保健、食品生產和環境恢復等領域受益。

一時間，微生物組的研究熱情空前高漲。這主要是因為我們越來越清楚認知，微生物廣泛存在於我們自身以及賴以生存的環境中，與我們的健康息息相關。僅僅腸道微生物系統，其中的細菌種類就超1000種，DNA容量是人類基因組的150倍。

微生物群的重要性

「微生物群」（microbiota）的概念由著名微生物學家、1958年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者喬舒亞?萊德伯格（Joshua Lederberg）創建，它泛指居住於特定生態圈的微生物群落。同時，Lederberg團隊還提出了「微生物組」（microbiome）一詞，專指群落里微生物遺傳信息的總和。這兩個概念常常互換著使用。

過去針對腸道微生物的研究受限於我們不能在實驗室環境下培養它們，現在快速、低廉的DNA測序技術讓我們對腸道微生物的認知跨過了培養的步驟。

以往十年關於微生物的研究揭示，它們與我們之間的共生關係遠遠超出想像。胃腸道中特定的微生物群對健康或者疾病有著重要影響，包括免疫系統、新陳代謝、神經和心血管系統以及癌症風險等等。相反，當宿主體內的微生物群種類和結構遭到破壞，紊亂的微生物系統易引發肥胖、糖尿病、肝臟疾病、炎症性腸病、腸易激綜合征、腹瀉、哮喘、自閉症、多發性硬化症甚至於衰老。

最典型的例子是治療嚴重甚至於會致命的腹瀉疾病，它由艱難梭狀芽胞桿菌(C. diff)感染引發。而抗生素卻能夠清除致病性細菌。但是，不幸的是，抗生素使用過度使得細菌耐藥性問題凸顯，艱難梭狀芽胞桿菌感染複發問題頻出。

相反，移植健康的排泄物，即「糞菌移植」（Fecal microbiota transplantation，FMT）卻能夠有效規避的抗生素的使用。通過將健康人糞便中的功能菌群移植至患者胃腸道內，使其腸道菌群重新恢復，最終實現腸道及腸道外疾病的治療。

腸道微生物與肥胖

相關研究已經表明，嬰幼兒時期抗生素的頻繁使用會增加肥胖的風險。此外，科學家們發現相比於正常小鼠，肥胖小鼠的微生物組顯著不同。他們認為，這種差異同樣存在於人類身上。

早在2013年，以同卵雙胞胎為受試對象（1個肥胖、1個纖瘦），研究人員分別提取他們的糞便，並將其移植至實驗小鼠體內。結果發現，體重輕的人的糞便會讓小鼠也同樣保持苗條的身材，而來源於胖子的糞便會讓小鼠也變胖。隨後，《Open Forum Infectious Diseases》期刊發表文章揭示了一個有趣的現象：原本，研究人員是想利用糞菌移植方法治療艱難梭狀芽胞桿菌感染，可是結果發現原本一直纖瘦的患者在接受微生物移植後變胖了！

雖然現在斷定微生物與肥胖的關係還為時尚早，但是很明顯這是合理的推測。腸道微生物和肥胖之間易構成「惡性循環」：肥胖會影響部分腸道微生物組成，而微生物會通過改變消化效率等方式進一步導致體重增加。當然，這一推測還需要更多的研究進一步證實。不少技術公司真正探索糞菌移植治療疾病的可行性，這其中自然包括肥胖。

但是，需要警惕的是，既然腸道菌群關聯很多生理功能，所以糞菌移植或者其他干擾微生物的手段可能會對健康產生意料之外的負面影響。

疾病治療的新「窗口」：腸道微生物

腸道微生物與中樞神經系統

除了肥胖，圍繞腸道微生物研究的第二大熱點是中樞神經系統。胃腸道是唯一由中樞神經、腸神經和自主神經共同支配的系統。醫學上將胃腸道與中樞神經系統之間的神經網路稱為「腦腸軸」（gut-brain-axis），這一網路是雙向的，牽扯很多信號因素，包括細胞因子、免疫細胞、激素以及活性生物小分子。

研究發現，相比於野生小鼠，無菌小鼠對面對外界壓力時的行為會出現明顯的誇大和不同。此外，利用抗生素干擾正常小鼠的腸道菌群同樣也會改變它們的行為。值得注意的，這種影響是雙向的：微生物系統的紊亂會改變小鼠大腦突觸模式，而大腦接收到脅迫後同樣也會改變腸道微生物結構和功能。

此外，對小鼠進行糞菌移植處理，捐贈者的行為模式會在移植小鼠身上重現。更重要的是，越來越多的數據表明，精神類疾病會影響患者的腸道微生物組成。不少研究團隊正在探索抑鬱症、自閉症、精神分裂症、上癮、多發性硬化症等多種疾病與微生物群的關係。雖然現在還處於初期，但是未來治療精神類疾病或許可以通過改變腸道菌群來實現。

當然，基於微生物的疾病治療方案面臨著很多未知，真正投入臨床之前需要解決以下問題：

1、如何定義健康的微生物組？

健康微生物組的標準是什麼？至今沒有明確答案。科學家們認為，健康的考核標準應該是多樣性，包括微生物種類及遺傳信息。當然，多樣性越豐富越好。但是過去幾十年，伴隨著衛生的改善、抗生素的使用，微生物組的多樣性已經受到了很大的消減。這一界定同樣意味著，微生物多樣性的改變可能會增加某些疾病發生的概率。

2、什麼影響微生物群？

對於微生物群的影響因素，可以追溯至嬰幼兒時期，甚至於胎兒時期，包括孕婦微生物、出生方式（順產和剖腹產）、抗生素（包括是否接受過多種抗生素治療）等典型因素。這些因素會對腸道微生物的組成、功能產生影響，例如順產會增加新生兒體內乳酸菌等陰道細菌的建成，而剖腹產易讓新生兒腸道菌群結構較為單一。

第二個影響因素是飲食。之前的研究證實，相比於奶粉餵養，母乳餵養的孩子其腸道菌群更為豐富，特別是富含雙歧桿菌。但是有意思的是，幼兒並不能消化、吸收母乳中含有的多糖。科學家們推測，這些多糖物質是用來「餵養」幼兒腸道菌群的。

通常即便輕微改變飲食，成年人的微生物群也會相對穩定。但是，它卻有著明顯的地域差異，所以一旦一個西方人開始長期攝取非洲食物，他體內的微生物結構也會逐漸發生大的變化。

第三個影響因素是宿主。胃腸道負責監控共生的微生物群，防禦病原體的入侵和感染。先天性免疫系統通過TLR、NOD受體調控胃腸道環境。腸道上皮及粘膜細胞會分泌許多多肽（防禦素、鹼性磷酸酶、細胞因子等），用於調節腸道微生物。同時，腸相關淋巴組織（GALT）也會通過炎症、T細胞干擾微生物群。通過這些因素的相互作用，宿主和微生物群達到一個穩定的平衡。

第四個影響因素是微生物本身。微生物之間也會通過競爭達到平衡。微生物會通過進化、抗菌性、群體感應、依從性等方面的努力增加自己的生存能力。所以，糞菌移植並不容易，因為微生物之間同樣存在競爭。

或許最重要的影響因素是抗生素的濫用。雖然過去80年間，抗生素的出現挽救了數百萬人的生命。但是抗生素的過度使用大大威脅著很多腸道微生物的生存。通常，患者接受一次抗生素療程後，體內微生物群結構需要數周時間才得以恢復，且恢復時間會隨著治療次數疊加而延長。最終，一些細菌種類可能會永遠消失。此外，抗生素的使用會導致耐藥性病原體的過度擴增。抗生素濫用還易增加肥胖、糖尿病、哮喘等疾病的發生概率。

為了解決問題，生物科技公司試圖通過清除腸道上游的抗生素，實現保護腸道微生物的目標。其中，有科研團隊研發出富含β-內醯胺酶的藥物，通過口服使得β-內醯胺酶進入體內並在小腸處釋放，快速降解青黴素、頭孢菌素兩大最常用抗生素。這一新型藥物目前已經順利通過了臨床Ⅱ期。

疾病治療的新「窗口」：腸道微生物

3、微生物群如何干擾宿主？

已有的研究還不足以徹底回答這一問題。最常見的機制是微生物易促進腸漏綜合征的發生。消化系統的職責是識別、吸收營養物質，同時阻止細菌和炎症因子的入侵。但是這一腸道保護功能並不完善。細菌及其代謝物進入循環會導致慢性炎症發生，最終引發一系列疾病。因此，增強腸道屏障將對健康產生積極的影響。

4、微生物學本身存在的局限有哪些？

微生物組學伴隨著下一代測序技術的更新而逐漸被科學家們重視。但是測序並不是完成精確的。對微生物組數據的分析需要排除宿主遺傳信息的干擾，且對菌種的鑒定還受細菌基因資料庫的限制。此外，對微生物組的研究通常會產生數十億的數據，需要藉助複雜的分析方法讀取信息。

除了遺傳信息，動物模型的構建同樣也影響著微生物學的研究。動物建模是驗證推測、提供臨床前數據的重要步驟，同時它也是規避臨床慘敗的有效手段。

5、如何利用微生物組治療疾病？

除了糞菌移植，最顯而易見的策略是將細菌作為藥用，例如補充益生菌。但是，關於益生菌對疾病的影響一直存在懷疑。此外，重組技術也是改造細菌的重要手段，科學家們可以將細菌改造成藥物轉載工具，讓它們表面表達出能夠與上皮細胞結合的蛋白，從而延長其釋放藥物的時間。此外，科學家們還希望通過攝入機體本身並不吸收的化合物，改變腸道微生物結構。

很多基於微生物組的治療方案依然處於研究中。值得注意的是，這類治療策略必須在相關部門的監管下有序進行，並確保其安全性和有效性，例如規避細菌污染、環境傳播等問題。

備註：文章編譯、整理自GEN網站，原文「Tapping the Human Gut Microbiome, Part 1」、「Tapping the Human Gut Microbiome, Part 2」。

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