GLAGOV「大家」談：「膽固醇理論」的再次勝利

多項血管內超聲（IVUS）試驗顯示，他汀可以延緩冠狀動脈疾病（CAD）進展，甚至使斑塊部分消退，其作用與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平下降幅度密切相關。隨著PCSK9抑制劑的研發，LDL-C水平有更大幅度降低，但仍不清楚，在他汀基礎上加用PCSK9抑制劑對冠狀動脈粥樣硬化進展的影響。當地時間11月15日，在美國心臟協會（AHA）2016科學年會上，首個評估PCSK9抑制劑對動脈粥樣硬化進展的試驗GLAGOV結果公布。其結果顯示，他汀加用PCSK9抑制劑可以使LDL-C平均水平降至36.6 mg/dl，同時逆轉動脈粥樣硬化斑塊。結果同期在線發表於美國醫學會雜誌（JAMA）。

GLAGOV研究是一項多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗，納入197個中心的968例癥狀性CAD患者，冠脈造影顯示靶血管20%~50%狹窄，採用IVUS評估斑塊進展或消退情況。患者在他汀治療基礎上隨機接受Evolocumab（皮下注射，每月1次）或安慰劑治療。最終846例患者完成隨訪。主要終點是治療78周後相對基線的斑塊體積百分比（PAV）變化，次要終點包括斑塊總體積（TAV）變化、斑塊逆轉的患者百分比。

結果發現，治療78周後，安慰劑組達到的平均LDL-C水平為93.0 mg/dL，相對於基線降低3.9%；Evolocumab組LDL-C水平則達到36.6 mg/dL，較基線下降59.8%（圖1），差異非常顯著。

圖1. 比較兩組LDL-C水平變化。

Evolocumab組PAV減小0.95%，安慰劑組無明顯變化（P < 0.0001）（圖2）。Evolocumab組TAV縮小5.8mm3，安慰劑組縮小0.9mm3，兩組差異明顯（P

圖2. 比較兩組PAV主要終點結果。

圖3. 比較兩組TAV次要終點結果。

圖4. 比較兩組PAV逆轉的患者百分比。

另外，對基線LDL-C

圖5. 比較基線LDL-C

此外，研究並未發現平均LDL-C達到36.6 mg/dL水平時有安全性問題；新發糖尿病、肌痛或神經認知不良反應也未增加。

在GLAGOV結果公布後，「心在線」特別採訪了多位國內學者，包括解放軍總醫院葉平教授、北京協和醫院嚴曉偉教授、北京大學第一醫院劉梅林教授，以及河北省人民醫院郭藝芳教授，四位專家對臨床醫生關心的幾個問題給予了精彩回答和評論。

問題一：是否再次證實「膽固醇理論」？

葉平教授明確表示，GLAGOV研究再次證實了「膽固醇理論」的重要性，即LDL-C水平與斑塊變化密切相關，無論是既往單用他汀或他汀聯用依折麥布，以及該研究採用他汀聯用PCSK9抑制劑，均證明LDL-C水平越低，斑塊消退越明顯。其次，他汀聯用PCSK9抑制劑後，LDL-C下降比單用他汀大幅度加強，突破了他汀治療的瓶頸。特別是在基線LDL-C

嚴曉偉教授指出，此項研究規模適中，取得了理想的陽性結果。在他汀基礎上加用PCSK9抑制劑，比單用他汀組LDL-C多下降約60%，以PCSK9抑制劑作為研究藥物再次證實了「膽固醇理論」，也與ODYSSEY和OSLER研究的初步結果相呼應。

郭藝芳教授表示，GLAGOV結果是「膽固醇理論」的又一力證。降膽固醇是硬道理，這是「膽固醇理論」的要旨。聯合應用他汀與膽固醇吸收抑制劑和（或）PCSK9抑制劑有理論依據，通過不同機制降低膽固醇水平，大大增強降膽固醇作用，進而增加臨床獲益。

劉梅林教授同樣認為，GLAGOV研究結果令人振奮，證明他汀聯合PCSK9抑制劑將LDL-C降至40 mg/dl以下可逆轉冠脈斑塊，為降低LDL-C抑制動脈粥樣硬化發生髮展提供了有力證據。

問題二：中間終點研究有多大臨床意義？

對於GLAGOV研究採用IVUS評估斑塊體積作為判定指標，葉平教授表示，該研究雖然採用替代終點（冠脈斑塊變化），但仍有重要意義。儘管PAV、TAV只是中間終點指標，研究樣本量較小，未能發現他汀基礎上聯合PCSK9抑制劑可以進一步減少不良心血管事件，但根據既往研究他汀聯合依折麥布的結果（PRECISE-IVUS和IMPROVE IT）來看，此中間指標仍具有臨床意義。

嚴曉偉教授指出，GLAGOV研究是以斑塊體積變化百分比這一中間終點作為主要研究終點，儘管獲得的結果也具有較高的臨床意義，但依然不能代替臨床終點研究。因此，仍然需要在今後大規模的臨床試驗中得到硬終點獲益的證據。

郭藝芳教授則表示，鑒於動脈粥樣斑塊的形成和增大是動脈粥樣硬化性心血管疾病發生與加重的重要機制，粥樣斑塊消退無疑成為延緩心血管疾病發展的有效手段。此前所完成的多項他汀治療試驗也已論證了粥樣斑塊消退與臨床終點獲益之間的密切關係。GLAGOV研究結果為PCSK9抑制劑展示了良好的前景。

問題三：大幅降低LDL-C是否安全？

葉平教授在採訪中表示，她最關注的也是PCSK9抑制劑的安全性問題。LDL-C長期保持在30 mg/dL左右，相信可以帶來心血管獲益，但到底會不會增加不良反應？從GLAGOV安全性結果來看，在關於新發糖尿病、肌痛或神經認知不良等方面，事件並未增加。但需要注意的是，本研究規模較小，PCSK9抑制劑使用者僅400餘例。對於人們普遍關心的腫瘤、認知功能及隱性反應等，還需要更大樣本量、甚至上市後監測數據的進一步證實。

嚴曉偉教授認為，之前多項有關PCSK9抑制劑的研究已經看到這類藥物在臨床療效方面的初步結果，但其大幅降低LDL-C的安全性還需進一步證實。GLAGOV研究的病例數相對較少，不足以證明LDL-C降到20 mg/dL左右的安全性。雖然大規模臨床試驗可以發現常見的藥物不良反應，但可能不足以發現一些罕見的不良反應，因此需要上市後全面監測，方能獲得此類藥物的長期安全性數據。

劉梅林教授同樣表示，雖然18個月隨訪未發現不良事件增加，但如此強的降脂治療是否存在潛在的不良反應，更長時間的治療是否會影響患者的認知功能、整體免疫力、腫瘤發生等狀況尚需驗證。

問題四：研究帶給我們什麼思考？

劉梅林教授表示，在關注好結果的同時，應對該研究有更多的思考。首先，該研究納入了全球197個中心的968例患者，每個中心平均納入患者不足5例。研究離散度大，或受到多種因素的干擾。其次，研究中部分患者脫落，儘管這對試驗結果不構成影響，但無論是大劑量他汀還是PCSK9抑制劑聯用他汀的耐受性、特別是長期耐受性值得關注。第三，受試者的平均年齡為59.8歲，70%為男性，且體質指數較大，此獲益人群有其局限性。該研究的主要心血管事件方面，兩組間無顯著性差異，這或與隨訪時間不足、病例數少、死亡率低相關。

問題五：PCSK9抑制劑未來前景如何？

嚴曉偉教授認為，整體上從現有數據來看，PCSK9抑制劑在降低LDL-C、減少心血管事件方面大有希望。

郭藝芳教授表示，基於「膽固醇理論」，在他汀治療基礎上聯合應用此類藥物不僅可以進一步降低膽固醇水平，也完全有可能產生臨床獲益。目前數項關於PCSK9抑制劑的臨床終點試驗正在進行中，其結果將會陸續揭曉。相信隨著這些研究的相繼完成，此類藥物的臨床地位將會得到確立與鞏固。有理由推測，PCSK9抑制劑將會成為繼他汀和依折麥布之後，第三類通過降低膽固醇水平產生臨床獲益的藥物。

劉梅林教授則期待未來該領域的進展情況，尤其是長時間隨訪硬終點事件的獲益情況。

葉平教授特別提到，本月初輝瑞宣布停止PCSK9抑制劑Bococizumab 的全球臨床開發工作，可能是因為審查臨床數據時發現LDL-C降低程度隨時間而減弱，出現更高水平的免疫原性和注射部位不良反應。葉平教授認為，這可以理解為Bococizumab在使用過程中產生了「抗體的抗體」，削弱了降膽固醇作用。但此現象並未見於GLAGOV研究及之前公布的OSLER研究，Evolocumab組LDL-C保持穩定下降趨勢，未出現降膽固醇作用減弱現象。這提示我們，儘管輝瑞的PCSK9抑制劑新葯研發不盡人意，但並不足以把這一類藥物「全盤否定」。由於藥物之間存在結構差異，免疫原性也有所不同，故我們對此類藥物仍予以高度關注。

此外，FOURIER研究是一項正在進行的大規模臨床終點試驗。共納入22500例患者，旨在研究他汀類藥物基礎上聯合PCSK9抑制劑在減少主要複合終點（心血管死亡、心肌梗死、不穩定型心絞痛住院、卒中或冠脈血運重建）方面的獲益。研究最早將於2017年結束。我們期待著這項結果公布，為PCSK9抑制劑的療效、安全性提供更有力的證明。

專家簡介

葉平教授，現任解放軍總醫院老年心血管內科主任醫師，博士生導師；主要從事老年心血管病的臨床救治和臨床科研工作，在脂質代謝與動脈粥樣硬化的基礎和臨床研究方面取得較好的研究成果；獲得軍隊醫療成果一等獎1項，北京市科技進步二等獎1項，軍隊科技進步二等獎3項；兼任中國老年學學會心腦血管病專業委員會副主任委員，中國病理生理學會動脈硬化專業委員會副主任委員，中華醫學會心血管病學分會常委，女性心臟健康學組組長，北京醫學會心血管病學分會副主任委員；擔任《慢性病學雜誌》副主編，《Chinese Medical Journal》、《Journal of Geriatric Cardiology》、《中華心血管病雜誌》等多種醫學專業雜誌的常務編委或編委。

嚴曉偉教授，現任北京協和醫院心內科主任醫師、教授、博士生導師，內科學系副主任。兼任中華醫學會理事，國家心血管病中心專家委員會委員，中國高血壓聯盟常務理事，中華醫學會心血管病學分會冠心病學組成員，中國醫師協會心血管內科醫師分會委員，FISH、FESC、FESHF、FAHA。目前擔任《中華心血管病雜誌》、《中國循環雜誌》、《中華高血壓雜誌》、《中華老年心腦血管病雜誌》和《中國心血管雜誌》編委。主要研究領域包括動脈粥樣硬化發病機制及預防。在國內外醫學雜誌共發表綜述和論著200餘篇，著書約90萬字，國外專業期刊以通訊作者發表論文16篇，主編/主譯專著5部。先後獲得國家自然科學基金、教育部基金、衛生部研究基金等科研項目。

劉梅林教授，現任北京大學第一醫院老年內科主任，兼任中國醫師協會心血管內科醫師分會副會長，中華醫學會心血管病學分會常委，中國老年學學會心腦血管專業委員會副主任委員、總幹事，北京醫學會心血管病專業委員會副主任委員。擔任中國老年學學會理事，中國高血壓聯盟理事，《中華心血管病雜誌》、《中國介入心臟病學雜誌》、《中華老年心腦血管病雜誌》、《臨床心血管病雜誌》等編委。

郭藝芳教授，現任河北省人民醫院副院長；主要兼職包括中國醫師協會心血管內科醫師分會常委（兼高血壓工作委員會副主委）、中國醫師協會高血壓專業委員會常委、中國高血壓聯盟理事、中華醫學會老年醫學分會委員、中華醫學會心血管病學分會預防學組委員、中國老年醫學會高血壓分會副會長、河北省醫學會老年醫學分會主任委員、河北省醫師協會高血壓專業醫師分會主任委員、河北省醫學會心血管病學分會常委等職；兼任《中華高血壓雜誌》、《中國心血管雜誌》常務編委，《中華內科雜誌》、《中華老年醫學雜誌》、《中國全科醫學雜誌》、《中國新葯雜誌》、《中華全科醫師雜誌》等20餘種專業期刊編委。

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編輯 郭雪梅 梁緒┆美編 柴明霞┆製版 崔鳳娟

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