REVEAL研究為膽固醇理論再添新證

本屆ESC年會期間，剛剛公布了應用膽固醇酯轉運蛋白（CETP）抑製劑anacetrapib所進行的HPS3/TIMI55-REVAEL研究（Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid Modification）研究結果。這項研究結果為膽固醇理論再添新證。

本研究共納入30449例年齡≥50歲且確診動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者（除外3個月內發生急性冠脈綜合征或卒中者）。正式研究前均接受強化他汀治療並將LDL-C控制在2.0 mmol/L以下。在此治療基礎上將受試者隨機分為兩組，分別接受anacetrapib100 mg，QD或等量安慰劑治療。中位數隨訪時間4.1年（平均隨訪3.8年）。主要終點為首次發生主要冠脈事件（冠心病死亡、心肌梗死或冠脈血運重建）。本研究主要結果如下：基線時全部受試者平均LDL-C水平為1.58 mmol/L，平均HDL-C為1.03 mmol/L。中期隨訪時anacetrapib組與安慰劑組患者LDL-C水平分別為0.98 mmol/L與1.66 mmol/L（降低41%），HDL-C分別為2.2 mmol/L與1.09 mmol/L（升高104%），非HDL-C分別為2.05 mmol/L與2.49 mmol/L（降低18%）。anacetrapib組與安慰劑組主要終點事件發生率分別為10.8%與11.8%（HR0.91，p=0.004）。本研究表明，對於經過他汀充分治療後的動脈粥樣硬化性心血管病患者，聯合應用anacetrapib可以進一步降低主要不良心血管事件發生率。

繼CETP抑製劑evacetrapib、torcetrapib和dalcetrapib因臨床試驗未能取得預期結果而停止研發之後，應用anacetrapib所進行的REVEAL研究取得陽性結論的確為人們帶來驚喜。此類藥物最顯著的作用特點是強效升高HDL-C水平，同時也具有明顯的降低LDL-C水平的作用。正因如此，在REVEAL研究中anacetrapib降低主要終點事件的作用機制很值得探討。雖然HDL被視為心血管系統的保護性因素，但近年來先後完成的多項臨床試驗均未能證實應用不同藥物升高HDL-C能夠產生臨床獲益。所以一些學者認為HDL學說已死。在本研究中anacetrapib治療組患者HDL-C升高104%，LDL-C降低41%，該葯的獲益是由HDL-C升高所致、還是LDL-C的降低所致？不同學者持有不同的觀點。實際上，鑒別這一問題的一個最簡單方法就是分析本研究中膽固醇降低的程度與臨床終點事件發生率下降的幅度是否符合其他降膽固醇治療試驗所揭示的一般規律。對此，研究者將本研究數據與他汀治療試驗結果進行了對比分析，認為REVEAL研究中非HDL降低幅度和心血管獲益之間的關係完全符合他汀治療試驗所揭示的一般規律。而用HDL升高無法解釋這種獲益。同樣，根據LDL-C降幅與受試者心血管終點事件減少之間關係分析，也可得到同樣結論。綜合分析孟德爾隨機化研究和隨機化臨床試驗可見，LDL-C每降低1mmol/L，第1年內ASCVD事件降低約10%，2年後ASCVD事件降低約16%，3年後降低約20%，此後治療每延長1年，ASCVD事件風險進一步降低1.5%。治療5年後ASCVD風險降低20-25%。在REVEAL研究中，anacetrapib治療組與安慰劑組治療後LDL-C相差0.67 mmol/L，平均隨訪3.8年後前者主要複合終點降低9%。二者關係也大致符合前述趨勢。因此，我們有理由認為這項研究結果再次論證了膽固醇理論。

當然，分析一項研究結果並非象1+1=2或2-1=1那樣簡單。關於anacetrapib獲益的機制仍有很多問題需要澄清。特別是CETP抑製劑類藥物中已有3種藥物折戟沉沙，唯獨anacetrapib顯示出臨床終點獲益，這本身就值得審慎解讀，尚需要更多研究重複證實，因此這項研究結果暫不會使CETP抑製劑絕路逢生。特別需要指出的是，經過約4年的治療，anacetrapib組患者心血管事件風險的絕對降幅僅1%，加之此葯不菲的價格，推測難以將此葯推向市場。然而，本研究的結束，使得anacetrapib成為繼他汀、膽固醇吸收抑製劑、PCSK-9抑製劑後又一種被證實能夠通過顯著降低LDL-C產生臨床獲益的藥物，進一步夯實了膽固醇理論。這才是REVEAL研究結果最重要的價值所在。

郭藝芳，教授，醫學博士，博士生導師。河北省人民醫院副院長，兼任中國醫師協會心血管內科醫師分會常委、中國醫師協會高血壓專業委員會常委、中華醫學會老年醫學分會委員、中國老年醫學學會高血壓分會副會長、河北省醫學會老年醫學分會主委、河北省醫師協會高血壓分會主委。《中華內科雜誌》、《中華老年醫學雜誌》、《中華心血管病雜誌》、《中華全科醫師雜誌》編委，《中華高血壓雜誌》與《中國心血管雜誌》常務編委。

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