《轉》訪胡松年教授：二代測序「實戰」——指導高血壓個體化用藥

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隨著二代測序技術的發展，精準醫療行業的興起，個體化用藥、生物大數據、基因組學等概念快速形成產業，在不斷摸索和積累中成長。

對於「精準醫療」，有人看好，有人唱衰。這條「精準」之路究竟有多難走，如何才能走的長遠而堅實，今天我們採訪了中科院基因組所研究員胡松年教授，請跟隨我們傾聽胡教授的觀點。

轉化醫學網：胡教授，您好！您從2000~2001年開始參與人類基因組計劃「完成圖」繪製開始，承擔和參與了多項基因組學的里程碑式的研究，現在也是國內NGS技術與藥物基因組學研究領域的專家。請問您現在的主要研究內容及工作重心是什麼？有什麼最新的研究進展可以和我們分享一下？

胡教授：早期我就是主要做組學，從和華大一起參與人類基因組計劃開始，一直做相關的研究工作。但這兩年我們的工作重心開始偏臨床應用方向了：首先政策層面講，從國家到我們院里，都希望科研人員更多的去做應用性研究，而我們本身也希望多做一些和老百姓生活健康更切實相關的應用性工作。所以這兩年的研究項目逐步調整到更多去和醫院、醫生來合作，做一些疾病相關的基因組分析。

隨著二代測序技術的發展，精準醫療行業的興起，也會有來找到我們合作項目的企業。我們會選擇有自主研發實力的企業進行深入合作，合作企業的產品或數據一定要有可信性、穩定性、持續性等特質，因為科研人員是很注重細節的，對合作企業要求會很高。

比如現在我們和益序醫療合作的「高血壓精準用藥基因隊列項目」，企業方自身具備二代測序的核心專利技術和平台，而我們的優勢是模型設計和生信分析，來與企業和市場共同打造高血壓專項資料庫。

目前整體的項目合作都很順利，即便是在項目研發的過程中偶爾出現些問題，也能就產品優化等問題與益序公司有比較順暢的溝通和高效的協作。對此，組裡的同仁也都非常認可，自然會投入較多的精力在這個項目上。

另外，從培養學生的角度講，我也希望讓他們能更早地體驗到，科研工作如何真正落地來和企業合作的這種需求和效率，在工作難度上是很有挑戰的。同時讓他們看到自己的科研成果的轉化應用和市場前景時，也會增加他們學習和研究的樂趣。

轉化醫學網：現在很多測序企業都在做腫瘤靶向用藥方面的產品，而高血壓屬於慢病，貌似不是「精準醫療」的主流方向，您是如何鎖定高血壓這個細分領域的呢？您能談談兩者的差異么？

不同個體對藥物的敏感性是有差異的

胡教授：之所以關注高血壓，首先是因為我本身就是高血壓患者，而且有過非常明顯的用藥不適應症經歷，所謂不痛不動嘛！最開始我吃硝苯地平的副作用非常嚴重，渾身肌肉酸痛；後來經過一段時間的調葯過程，換成絡活喜後，馬上又沒事了。事實上，雖然這兩種葯在高血壓五大類藥物的分類上屬於同一類型，但人體內負責代謝的酶和基因多態性相互作用的關係，卻造成了這種個體用藥反應上的表型差異；

其次，從臨床意義上講，目前90%左右的西藥在做藥物研發時，其相關藥物代謝的研究脈絡是比較清楚的，所以要想做個體化精準醫療，用藥反應比明確病因更容易入手。

另外，從醫生的角度考慮，即便患者查出了基因的問題，但到臨床上卻沒有對應的治療和用藥方案，那這樣不僅不能解決問題，反而會增加醫生的負擔。

最後，從藥物層面講，我們對於大多數進口西藥的經驗不多，臨床應用就要從嘗試和探索起步。有醫生跟我講過伊立替康的例子，這種葯的副作用是嚴重的腹瀉，就出現過患者因為副作用死在馬桶上的。如此嚴重的副反應，如果用藥之前能了解個體之間的差異，通過劑量的調整，或尋找其他藥物的替代方案，就可以避免或減輕這樣的問題。

因此，我們目前和企業合作的這個「高血壓精準用藥」的測序項目，就是想從藥物代謝入手，是可以給臨床醫生一些提示和參考的。幫助醫生了解患者的藥物代謝水平，梳理不同藥物的劑量選擇，就可以在多種治療方案中選擇相對風險小且更對症的方案。即避免給醫生造成困惑，也可以讓病人減輕痛苦，提高療效和依從性，不至延誤病情。

這正是組學數據在臨床應用中慢病優於腫瘤的方面。

轉化醫學網：您在構建資料庫的工作過程中，遇到哪些問題和挑戰呢？

比如我們以前做藥物代謝，其中腫瘤藥物伊立替康，在國內患者中能發現弱代謝的類型，而歐美人群是沒有的。但有些國外要求檢測的位點，在中國又是沒有頻率的。針對這個問題，建立屬於中國人自己的資料庫顯得尤為重要，如果單純照搬複製不屬於中國人的頻率，檢測結果的可信度有多少？又會漏掉多少有問題的位點？

轉化醫學網：這個問題應該是很多公司都面臨的問題，您是如何解決的呢？

建立中國人自己的資料庫的價值和意義

從長遠來看，我們一定要拿到中國人群的一手數據，就需要從測序入手，需要打造一個能長期運作、持續積累的項目堅持下去，來分析中國人的基因型和高血壓相關藥物代謝之間的關聯性和個體差異。

這樣做下去，成本是很高，但到最後我們能沉澱下來的，是最終建立起中國人的高血壓組學資料庫，描繪出中國的高血壓基因地圖，這其中的社會意義和商業價值是不可估量、不可取代的。

其次，如果只是單純的基因數據的累計，並不能產生很大價值，需要相匹配的表型數據和臨床資料。這就意味著，想要建立一個垂直領域的組學資料庫，其中有巨量的工作需要做：

一方面，藥物代謝相關的知識結構是動態的，需要長期跟蹤，組學數據的特點是需要反覆更新、挖掘及整理，並且需要持續而有效地與表型數據相關聯；

另一方面，與患者生活、習慣及環境等相關的基本信息，也需要系統化的隨訪手段進行收集和反饋。綜合這些信息，才能形成具有信息挖掘和分析價值的資料庫系統。

我們很高興找到和自己大方向的研究目標很貼切的合作夥伴，此次推出的「高血壓基因隊列資料庫」項目，通過商業化的市場運作，才有可能不斷累計最新的樣本和更全的數據，我們共同鎖定了一個非常長遠的目標：三年內十萬人免費檢測，百萬人入組隨訪，千萬人臨床收益。因為只有當我們掌握了一定規模的中國人群數據，發現一定的中國人群特有的頻率，才能進一步設計出在臨床應用上既快速又低成本且指示性強的檢測方案，才更有普適性。

轉化醫學網：隨著高通量測序技術的發展，將產出大量而龐雜的生物數據。您有一個研究領域是關於二代測序的數據產出和數據管理平台的構建，您能介紹平台構建方面的布局么？

胡教授：我們已經建立二代測序大數據中心，將臨床的電子化數據和基因組數據進行整合分析，形成系統的統計模型，給臨床醫生一個可直接應用的庫。

接下來我們在高血壓領域的數據建設，計劃會分成不同層次：比如科學上總會有新的位點的發現，這需要時時更新進來，資料庫這一層次的職能是服務於科研人員的，他們需要對更新的位點進行分析研究；另一個層次是開放給臨床醫生的埠，做到把測序數據和用藥數據關聯起來，形成醫生可以直接提取的方案，提高醫療效率，降低醫療成本；再有就是病人層面的，要做到服務內容更個性化、兼具科普性與實用性，指導人們健康生活。

最後，可以預見的是，揭示並理解「人體與疾病、疾病與藥物、藥物與機體代謝」之間的關聯性與作用機理，或許將是實現「以人為本」個性化治療的必要前提。二代測序技術的快速發展與組學研究的持續開展，或將成為我們未來做好個體化精準治療的必要途徑。

胡松年教授簡介：

中國康復技術轉化及發展促進會理事、精準醫學與腫瘤康復專業委員會副主任委員。現任中國科學院北京基因組研究所研究員，基因組科學與信息重點實驗室主任，博士生導師，享受國務院政府津貼。主要研究領域：第二代測序數據產出和數據管理平台構建、非編碼RNA的注釋，參與承擔多項國家級科研項目。

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