層層組裝與血管再生

心血管醫用材料的研究現狀

隨著社會老齡化和人們生活方式的改變，心血管疾病已成為人類的「第一殺手」。據世界衛生組織統計，2008 年全球約有1730 萬人死於該病，僅在我國，每年新增的心血管疾病人數就超過1000 萬人，其中超過400 萬人最終需要手術治療。

▌近年來，大量以生物材料為基礎的介入醫用導管、血管支架和封堵器等生物醫療器件的使用，極大地豐富了心血管疾病的治療手段，有效提高了人類的生命質量水平，並在世界範圍內形成了超過250 億美元年產值的心血管醫用材料和器件產業。

然而，目前使用的心血管醫用材料還遠未達到理想的效果：心血管介入支架可能會引起組織再狹窄和術後血栓，需要二次手術；小口徑人造血管在修復腿部動脈的同時，可能因引起血栓而導致截肢，人們至今未能開發6 mm 以下的人工血管；絕大多數的血液接觸材料在臨床使用時依然需要大劑量肝素的系統抗凝輔助，無法適用於凝血缺陷人群；介入醫用導管在使用過程中可能引起醫源性的感染，造成巨大的臨床開支。

▌重新認識人體血管和材料的相互作用規律，製備具有良好生物相容性和生物功能性的材料成為提升心血管器件產業和醫療水平的重要難題。

按照和血液接觸時間的不同，心血管醫用材料大致可分為三類。

第一類為和血液短期接觸的心血管醫用材料，如介入醫用球囊和導管，這類材料和血液接觸的時間通常小於24 h，其抗凝血特性通常可通過對材料的生物惰性設計，通過聚氧乙烯或兩性離子聚合物的表面抗污(non-fouling) 處理實現；

第二類是和血液接觸時間大於24 h 但並不永久植入體內的器件，如中心靜脈導管，其抗凝血特性通常通過設計長效負載或控釋抗凝血活性物質，如肝素、尿激酶等，通過抗凝血活性物質對凝血途徑的抑制和阻斷來實現；

第三類是需永久植入人體的心血管醫用材料，如心臟冠脈支架和外周血管支架等，其永久的抗凝血功能需要通過在材料界面複合具有正常生理功能的內皮細胞，通過血管內皮的原位癒合實現。

相對前兩類材料，第三類材料具有更重要的血管修復功能，但也面臨更大的挑戰，成為近年來心血管醫用材料研究的焦點內容。

隨著組織工程化思想的出現和發展，國內外研究者將內皮細胞與材料複合，製備了多種內皮組織工程化的心血管醫用材料。然而，已有的體外內皮組織工程化方案，由於細胞增殖分化能力減弱、易產生免疫原性和臨床操作性差等問題而面臨困難。

現代生物學研究顯示，人體血管損傷後，不僅可以通過周圍組織內皮細胞的競爭性遷移和增殖修復損傷組織，而且可以通過對外周血中的內皮祖細胞的原位捕獲和誘導再生，實現血管組織的再生癒合。

從生物醫用材料學角度而言，人體血管再生癒合機製為心血管植入材料的設計提供了一種原位再生癒合的新概念：即通過功能材料的界面設計，原位增強內皮祖細胞的選擇性黏附或內皮細胞的競爭性生長，實現血管內皮在植入部位的原位快速癒合。這種原位再生癒合的途徑避免了傳統的內皮細胞覆蓋支架免疫原性及製備、儲存和滅菌工藝複雜等問題，因此具有更好的臨床適應性。

但是，內皮原位再生的心血管醫用材料也對材料設計提出了更高要求，如何通過對材料的設計，構築內皮細胞原位誘導再生的微環境，實現內皮細胞在複雜生命體系的選擇性黏附及競爭性遷移、分化和生長，成為這一研究領域的重要挑戰。

層層組裝與血管再生研究

血管細胞外基質基底膜結構

人體的血管組織從結構上分析，具有多種生物分子、細胞的多級層狀結構。在血管平滑肌細胞層和內皮細胞層間還複合有另一個層狀的細胞外基質基底膜。它是一種由多種生物大分子通過自發組裝形成的具有高度穿插結構的微納複合層狀膜。如何採用材料學的方法實現對細胞外基質基底膜的仿生學模擬，認識材料結構參數對原位內皮再生的影響規律，是心血管原位再生誘導材料的重要挑戰。

我們結合國內外研究者和我們課題組的研究成果，論述了層層組裝在模擬血管細胞外基質基底膜的結構功能，理解仿生結構對複雜體系內皮細胞生長的影響規律，實現血管內皮原位再生功能上的研究突破（因篇幅所限，在此僅列出各節標題）。

▌血管的層狀結構和仿生學依據

▌生物分子層狀仿生固定：從抗凝血到多分子協同功能界面

▌生物分子層狀膜區域控釋：從藥物、活性因子到基因策略

▌多層膜區域物理機械性能

▌層狀超薄膜在心血管細胞片技術中的應用

▌層狀超薄膜作為心血管冠脈支架多功能塗層的研究：從體外到體內

利用細胞片技術製造再生3D 組織

結論與展望

▌對於心血管再生修復的重大需求催生了大量新型心血管醫用材料的研究。

▌人體血管再生癒合機製為心血管植入材料的設計提供了一種原位再生癒合的嶄新途徑，也對認識負載生理環境中材料生化結構和物理性能與細胞再生行為的基本規律提出了更高要求。如何採用有效的材料學方法構築模擬血管多級層狀結構，成為利用血管原位再生原理，設計製備新型心血管生物醫用材料的重要問題。

▌基於層層組裝的特點，人們先後實現了生物分子的仿生固定和多元協同作用，包括常規藥物分子、生長因子和功能基因的區域傳遞，界面物理機械性能的調控等一系列功能，為構築模擬血管多級層狀結構、理解血管原位再生的基本規律提供了有效平台。

▌與此同時，以快速製備、精確塗裝和生物活性保持為層層組裝技術的發展目標，也展現了層層組裝最終發展成一種可工業實現的生物醫用界面塗層技術的巨大潛力。

▌以生命體系複雜系統選擇性作用規律為基本指導，繼續在基礎研究和應用技術兩個層面開展層層組裝對血管再生修復功能的研究，可能在不遠的將來為血管的再生修復提供一種切實有效的新手段。

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