與吸煙有關的癌細胞突變詳圖

科學家製作了一張囊括17種腫瘤類型的基因組精細圖來描繪與吸煙相有關的突變和表觀遺傳變異。

來源 The scientist

撰文 Anna Azvolinsky

翻譯 鄭邦曉

審校 陳月欣

在17種癌性腫瘤中，科學家們發現了疑似由煙草煙霧引起的基因組突變和 DNA 甲基化模式。在近期（11月3日）的《科學》雜誌上，來自美國新墨西哥州洛斯阿拉莫斯國家實驗室和惠康基金會桑格研究所的研究員及其同事們發布了一項研究，綜合性地調查了可能由煙草煙霧中致癌物引起的基因組突變。這項研究拓寬了人們對煙草煙霧致癌機理的理解——組織的直接或間接暴露都將引發致癌突變。

來自美國密歇根州范安德爾研究所的同行專家蓋爾德·普法伊費爾（Gerd Pfeifer）教授是《科學》雜誌對此項研究的特邀評論員，他表示：「對吸煙和不吸煙者致癌突變的測序比對研究從未做到如此深入」。

(評論鏈接：http://science.sciencemag.org/content/354/6312/549)

來自杜克大學-新加坡國立大學（Duke-NUS）計算生物學中心的另一位同行專家史蒂夫·羅森（Steve Rozen）博士表示：「這項研究凸顯了早期預防對煙草所致癌症的重要性和我們對於煙草致癌機制的無知。」

洛斯阿拉莫斯國家實驗室的盧德米爾·亞歷山德羅夫（Ludmil Alexandrov）教授和惠康基金會的邁克爾·斯特拉頓（Michael Stratton）博士等人對吸煙型相關腫瘤的610個腫瘤的全基因組和另外4633個腫瘤外顯子組進行測序，一共發現了17種腫瘤與吸煙相關。研究員在對每個腫瘤測試時都將其視為已在早先研究中鑒別出的一種包含多個基因組突變特徵的混合體，以此來拓寬腫瘤類型的範圍。本研究中被測的5243個腫瘤中里有2490個來自煙民，1063個來自非煙民。

(早前研究鏈接: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3776390/)

亞歷山德羅夫教授告訴記者：「煙草煙霧會對直接暴露的組織（如肺等）造成直接的 DNA 損傷，但它是如何提高間接暴露的組織（如膀胱和腎等）的癌變風險就不得而知。我們想了解煙草能夠增加患癌風險的原理是什麼。」

研究表明，日均吸煙量超過30支的煙民身上直接暴露的組織患癌風險最高，如小細胞肺癌、肺鱗癌和肺腺癌。通過觀察肺組織樣品的突變數量，研究員們估計，每日一包煙的煙民，一個肺細胞每年將累計約150個突變。

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4型特徵突變（signature 4 mutations）指的是胞嘧啶向腺嘌呤（C>A）或鳥嘌呤向胸腺嘧啶（G>T）的鹼基突變。比值比（odds ratio），是病例組中暴露人數與非暴露人數的比值除以對照組中暴露人數和非暴露人數的比值，反映暴露與疾病之間的關聯強度。顯然，吸煙患者累積的型特徵突變與患癌比值比顯著相關。

研究人員還在吸煙者肺部和喉部的腫瘤中發現了一個致癌突變特徵——DNA 加合鳥嘌呤時發生鹼基替換（鳥嘌呤替換為胸腺嘧啶），而這正是細胞暴露在煙草致癌物下產生的突變特徵。

對於間接暴露在煙草煙霧下的組織，情況便更為複雜。

研究員在被測的所有腫瘤類型中都發現，吸煙和非吸煙者的基因組突變模式與細胞衰老有關，但在吸煙者中更甚。亞歷山德羅夫教授解釋說：「在這個複雜的突變模式中，煙草煙霧解禁了生物體內的分子鐘，加速了突變的累積。」然而這些突變產生的機制尚不明確。

羅森博士認為：「有別於直接暴露的組織，在煙草煙霧中間接暴露的組織更加神秘難解，我們也的確對它們的煙草致癌機制知之甚少。」

儘管此前人們發現吸煙者血細胞的 DNA 甲基化模式與非吸煙者的不同，然而這項研究卻發現了兩者中相似的甲基化模式。

煙草煙霧致癌的組織有些是涉及代謝和廢物過濾的組織，例如胃、肝、膀胱和腎。亞歷山德羅夫告訴的記者：「這些組織不會直接接觸到煙草煙霧，所以煙草煙霧可能通過間接途徑導致癌變。」

他補充到：「我們本以為這項研究，會應證實之前關於吸煙和 DNA 致癌突變的結論，但事實上我們發現了一些新機制，說明還有大量的信息不得而知。」

普法伊費爾教授建議，這個方法應該用於研究那些不明致癌物致癌的原因：「突變特徵給了我們很好的線索來搜尋致癌突變原。」

現在，亞歷山德羅夫教授和斯特拉頓博士等人計劃用相同的方法來揭示其它致癌因素（如肥胖和荷爾蒙變化等）的致癌突變模式和潛在機制。亞歷山德羅夫教授說：「我們知道了煙草能夠致癌，也揭示了一系列潛在機制。然而致癌因素還有很多，其機制也尚不得知。」

論文信息

【題目】Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer

【作者】Ludmil B. Alexandrov, Young Seok Ju, Kerstin Haase, et al.

【期刊】Science

【日期】First published 3 November, 2016

【DOI】http://dx.doi.org/10.1126/science.aag0299

【摘要】

Tobacco smoking increases the risk of at least17 classes of cancer. We analyzed somatic mutations and DNA methylation in 5243cancers of types for which tobacco smoking confers an elevated risk. Smoking isassociated with increased mutation burdens of multiple distinct mutationalsignatures, which contribute to different extents in different cancers. One ofthese signatures, mainly found in cancers derived from tissues directly exposedto tobacco smoke, is attributable to misreplication of DNA damage caused bytobacco carcinogens. Others likely reflect indirect activation of DNA editingby APOBEC cytidine deaminases and of an endogenous clock-like mutationalprocess. The results are consistent with the proposition that smoking increasescancer risk by increasing the somatic mutation load, although direct evidencefor this mechanism is lacking in some smoking-related cancer types.

【鏈接】http://science.sciencemag.org/content/354/6312/618.full

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