Science特刊：失眠、肥胖、癌症……萬能的生物鐘如何掌管我們的身體？

生物探索

編者按

加班、倒班工作，頻繁地跨越時區，夜晚玩手機……越來越多人都面臨著生物鐘紊亂的困擾。11月25日，Science雜誌推出了生物鐘特刊。用4篇綜述闡述了生物鐘與健康疾病、免疫系統、睡眠和神經退行性疾病以及代謝的關係。

雄雞報曉，蜘蛛半夜結網，牽牛花在清晨開放……自然界所有生物的生命活動都存在節律現象，這就是我們常說的生物鐘。與地球24小時的光-暗周期保持同步對於生物維持健康的生理狀態至關重要。然而現代社會壓力使人類的作息時間不再嚴格遵循於體內的生物鐘。加班、倒班工作，頻繁地跨越時區，夜晚玩手機……越來越多人都面臨著生物鐘紊亂的困擾。11月25日，Science雜誌推出了生物鐘特刊。用4篇綜述闡述了生物鐘與健康疾病、免疫系統、睡眠和神經退行性疾病以及代謝的關係。

生物鐘是如何產生的？

在哺乳動物的大腦中有一個生物節律的起搏器，它位於下丘腦視交叉上核（SCN）。SCN就像一個總司令，根據自然界光-暗周期調控生理和活動節律，並能通過激素和神經信號調節外周生物鐘。SCN 被切除之後，動物活動和進食規律將完全被打亂。

生物節律的產生及維持是一系列與生物鐘相關的基因調控的結果。這些鍾基因包括：BMAL，CLOCK，PER，CRY， REV-ERB-α，ROR-β等。其中，核心鍾基因BMAL1-CLOCK形成的異二聚體與PER和CRY及一系列鍾控基因（clock-controlled genes，CCGs）上的E-box元件結合，啟動這些基因的轉錄。隨著PER和CRY蛋白表達逐漸增多，它們將進入細胞核中，抑制異二聚體的作用。因此，細胞中 PER和 CRY 的蛋白合成開始減少。如此循環，使基因的轉錄水平呈現出24h的振蕩周期。除這個負反饋環路之外，CLOCK和BMAL1蛋白質也調節核受體REV-ERB-α和ROR-β的表達，後者又可反過來抑制或激活BMAL1的轉錄。在SCN之外， CLOCK的同源物NPAS2也可與BMAL1形成異二聚體，調控鍾控基因的表達。

圖片來源：參考文獻4

1

生物鐘與健康和疾病

Circadian time signatures of fitness and disease

哺乳動物的生物鐘包括位於SCN的中樞生物鐘（central clock）以及外周組織生物鐘（peripheral clock）。在大腦中，生物鐘不僅調控著我們睡眠-覺醒周期，也調節著諸多行為，包括學習、獎賞和神經發生。外周生物鐘受到中樞生物鐘調控，同時也受進食、溫度等因素的影響。衰老、輪班工作，時差，營養過剩，肥胖或癌症等原因可能會導致外周生物鐘與中樞生物鐘不同步。晝夜節律及睡眠紊亂與代謝綜合征、肥胖、糖尿病、自身免疫和癌症等疾病密切相關。

在本篇綜述中，作者闡述了在基因組動力學水平上晝夜節律對機體生理活動調控的研究進展，以及遵循或擾亂生物節律對機體健康所產生的影響。

生物節律和疾病的關聯 圖片來源：參考文獻1

2

生物鐘與免疫

Immunity around the clock

免疫是一把雙刃劍，它雖然可抵禦病原體侵擾和有害物質的刺激，但過度激活的免疫系統將對宿主造成傷害，甚至導致死亡。由於許多免疫參數都隨著一天的時間出現節律性地振蕩，生物鐘已經成為避免免疫系統過度激活的「閘門」，在保護機體健康中扮演著重要角色。外界環境和免疫細胞內在的生物振蕩相互作用，共同優化著機體的免疫反應。

在這篇綜述中，作者對生物振蕩如何限制免疫系統及免疫反應以增強機體健康進行了闡述。重點討論了生物節律對免疫反應的「閘門」作用；免疫反應的生物振蕩如何產生及維持；免疫細胞中的生物振蕩。更好地理解細胞生物鐘如何控制免疫反應有助於慢性炎症和免疫失調等疾病中時間治療學的發展。

生物鐘對免疫系統的「閘門」作用。圖片來源：參考文獻2

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生物鐘與睡眠和神經退行性疾病

Mechanisms linking circadian clocks,sleep, and neurodegeneration

生物節律及睡眠周期的紊亂往往隨著衰老出現，嚴重危害著人類的健康。許多研究表明，節律及睡眠紊亂不僅是多種神經退行性疾病的臨床癥狀，還會推動著這些疾病早期的進展。

在這篇綜述中，作者闡述了生物節律紊亂及失眠與神經退行性疾病在細胞及分子機制上的關聯，其中重點闡述了阿爾茨海默病。此外，作者還考察了中央和外周生物節律的相互作用，生物鐘基因功能及睡眠在維持大腦穩態中的作用，並闡述了潛在的治療意義。生物鐘和睡眠可以影響神經退行性疾病的一些關鍵過程，這意味著調控這一系統可以促進更加健康的大腦老化。

阿爾茨海默病中，失眠、β-澱粉樣蛋白與神經變性之間的關聯。圖片來源：參考文獻3

4

生物鐘與代謝

Circadian physiology of metabolism

除了自然界的光-暗周期變化，進食也是一個重要的授時因子。生物體內很多器官生理功能的運行需要進食喝水的信號刺激。因此，對於動物來說，「什麼時候吃」和「吃什麼」同樣重要。同時，生物節律也控制著機體的代謝過程，與器官吸收營養、動員營養及處理代謝垃圾有關的一系列基因都受到節律調控。規律的飲食及禁食對於維持正常的生物節律十分重要，而頻繁擾亂日常活動-休息及飲食-禁食節律或利用基因工程破壞實驗小鼠的生物鐘基因，都將導致代謝疾病。

在這篇綜述中，作者闡述了代謝通路、代謝產物與生物鐘系統的相互作用，以及光、攝食、環境溫度等授時因子對睡眠和代謝的影響。理解生物節律與代謝相互作用機制有助於人們選擇一個更健康的生活方式，並為代謝疾病尋求更佳的治療方法。

生物節律調控代謝途徑及代謝途徑影響生物鐘的實例。圖片來源：參考文獻4

結語

本傑明?富蘭克林曾說「早睡早起使人健康、富裕又聰明。」無數的研究證明，這句格言確實有科學道理。遵循自然界的晝夜節律有益人們身心健康。但是，現代人類的生活方式使人們不得不常常面臨著生物節律紊亂的亞健康狀態。長期失眠、倒時差、夜班加重了抑鬱症、癌症、認知障礙、糖尿病等一系列疾病的風險。理解生物鐘的重要性及其生理機制不僅幫助我們調整生活作息，提升健康狀況，同時也利於時間治療學的發展，使臨床治療能達到更加理想的治療效果。

參考文獻：

1.Circadian time signatures of fitness and disease

2.Immunity around the clock

3.Mechanisms linking circadian clocks, sleep, and neurodegeneration

4.Circadian physiology of metabolism

TAG:癌症 |

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