Nature：衰老新機制——「復活」的胚胎髮育基因損傷幹細胞

HOX基因是一類在進化上高度保守的基因，它在調控胚胎髮育和細胞分化的過程中扮演著重要角色。近日，來自德國耶拿的萊布尼茨老齡研究所（FLI）的研究人員發現，該基因家族成員之一——Hoxa9在老年時被重新激活。它的重激活損害了肌肉乾細胞的功能，因而也限制了骨骼肌的再生能力。但是，這一過程可以通過抑制Hoxa9表觀遺傳活性的藥物來逆轉，這項發表於Nature雜誌上的研究成果為衰老中的再生療法指明了新方向。

衰老乾細胞中胚胎基因Hoxa9被再次激活

Hox基因是胚胎髮生過程中幹細胞及組織的關鍵調節因子。雖然Hox基因在成年組織的幹細胞中仍然可檢測到，但是在出生後它們很少激活。這項研究發現，在老年時，Hox基因之一——Hoxa9在損傷的小鼠肌肉乾細胞中被強烈地重新激活，並導致骨骼肌再生能力的下降。有趣的是，當這種有不利的基因再活化被藥物抑制時，老齡小鼠的肌肉再生得到改善，這提示了一種改善老年肌肉再生的新的治療方法。

研究人員表示，從進化的角度來看，Hox基因非常古老。它們調節幾乎整個動物王國的器官發育——從蒼蠅到人類。這些基因錯誤的重新激活導致肌肉乾細胞衰老。這一發現將從根本上影響我們對衰老過程的理解。

表觀遺傳學的改變

胚胎髮育過程中基因的激活有精確的時間控制，以確保完美無缺的組織形成和器官發育。這一精細過程由表觀基因組的改變，即DNA的化學修飾來調節。研究人員應用一種新方法鑒定出損傷後肌肉乾細胞中發生的表觀遺傳變化，這可能是Hox基因在衰老後重新激活的原因。 令人驚訝的是，衰老肌肉乾細胞在未受損傷的穩定狀態下並沒有表現出表觀基因組的錯誤激活。只有在肌肉損傷時，幹細胞才會顯示異常的表觀遺傳應激反應，這導致DNA開啟，從而激活發育通路。

研究還證明，限制表觀基因組改變的藥物可以提高衰老小鼠肌肉的再生能力。不過，這種藥物特異性不強，它影響著多個細胞和組織中的基因修飾。 為此，新的合作研究已經啟動，以調查納米粒子誘導的，特異性抑制肌肉乾細胞中Hox基因是否可行， 如果成功，這項研究將幫助改善老年人肌肉再生和維持。

參考資料：

Epigenetic stress responses induce muscle stem-cell ageing by Hoxa9 developmental signals

Reactivation of embryonic genes leads to muscle aging