痴呆症等神經退行性疾病新機制：DNA損傷修復遭破壞

直到今日， 「漸凍人症」（萎縮側索硬化，ALS）或痴呆症等神經退行性疾病的治療仍然十分困難。近日，來自謝菲爾德大學發表於Nature Neuroscience期刊上的一項新研究或許可以幫助減緩ALS等運動神經元疾病（MND）和老年痴呆症的發展。研究發現，調節DNA天然修復通路有助於預防引發神經系統疾病的神經細胞的死亡。

研究人員將焦點放在一個名為C9orf72基因上，該基因含有六個核酸。C9orf72六核苷酸重複擴張（Hexanucleotide repeat expansions）是造成肌萎縮側索硬化和額顳痴呆（FTD）最常見的遺傳因素。C9orf72的擴增會促進DNA-RNA雜合體（R-loops）的形成，從而使DNA易於遭到破壞。研究人員發現，神經元中R-loops的積累和DNA破壞增加導致神經退行性疾病的發生。

在我們的細胞中，具有專門用於修復DNA損傷的信號通路。但是，擴增的產物會過度激活自噬過程，它能清除錯誤摺疊或「不需要」的蛋白質。這項新研究發現，擴增驅動的過度激活過程會降解一些非常珍貴的DNA修復「工具包」，從而導致細胞死亡。

本研究的資深作者El-Khamisy教授說：「我們能夠使用遺傳技術，關閉失控的降解過程。即使DNA仍然受損，細胞也能夠應對並沒有死亡，發現這種新機制讓開發運動神經元疾病和其他神經退行性疾病的新療法邁出了重要的一步。還需要進行更多的研究，但是這種新發現的機制很有可能導致了阿爾茨海默病，帕金森病患者的神經細胞死亡。」El-Khamisy教授還補充說：「十分激動，如果我們調整這種降解過程，我們就可以保留DNA修復「工具包」並消除病因，阻止細胞死亡。」

運動神經元疾病是一種進行性衰弱的疾病，能導致身體肌肉癱瘓，難以行走、說話，甚至吞咽和呼吸困難。肌肉運動的快速惡化意味著患者的預期壽命只有三到五年。目前還沒有治療這種疾病的有效方法。

本文的共同資深作者Azzouz教授說：「這一發現解釋了一個難題，即MND患者的神經元為何會死亡。研究為加快MND治療的發展開闢道路，我們現在的目標是確定可以保護DNA修復「工具包」並阻止神經元退化的靶點。」

參考資料：

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